成人疑似脓毒症或脓毒性休克的抗生素治疗

经验性抗生素治疗(第1小时) — 迅速识别并处理感染部位是主要的治疗干预措施，大多数其他干预仅仅是支持性治疗。

识别感染的疑似来源 — 通常可通过初始病史采集、体格检查及初步的实验室检查和影像学检查来确定疑似感染源，进而针对其给予经验性抗生素治疗。

然而，可能还需要其他的诊断性检查或干预来明确感染的解剖部位。

除给予抗生素外，对于封闭间隙的感染尤其还需要立即引流或清创(例如对于脓胸和脓肿)，以有效控制感染源。

在推定诊断为脓毒症或脓毒性休克后，应开始最佳剂量的适当静脉抗生素治疗，最好在发病后1小时内、获取培养标本后即开始。

早期给予抗生素常常存在困难，一些患者相关因素和医疗机构相关因素可能会延误及时治疗。

医疗机构的治疗方案应解决治疗的及时性问题，将其作为一种改进医疗质量的举措。

然而，由于个体患者的脓毒症实际发作时间往往难以确定，IDSA等一些医生团体并不认可美国SCCM推行标准来给抗生素治疗启动时间规定严格范围的做法；此外，“1小时”这个时间范围可能导致抗生素使用过度和不当。

IDSA认为应当去除启动抗生素治疗具体最短时间限制推荐，并主张将这些推荐替换为“一旦主治医生推定诊断为脓毒症或脓毒性休克，推荐立即给予抗生素治疗”。

虽然尚无研究评估1小时内启动抗生素治疗目标的可行性，但选择该目标是基于一些观察性研究的结果：抗生素治疗延迟(即使是超过1小时)、剂量不足或是选药不恰当(即，之后的体外培养显示病原体对所用抗生素耐药)可导致患者结局不良。

一项回顾性分析纳入了17,000多例脓毒症和脓毒性休克的患者，发现首次抗生素给药延迟与院内死亡率增加有关，抗生素给药每延迟1小时则死亡风险呈线性增加。

有研究通过急诊科35,000例患者队列报道了相似的结果。

一项纳入2124例患者的前瞻性队列研究证实，抗生素选择不恰当的情况竟然普遍存在(32%)。这类患者相比接受适当抗生素治疗的患者，死亡率明显升高(34% vs 18%)。

方案选择 — 抗生素的选择可能很复杂，应考虑患者的病史(例如近期接受过的抗生素、既往微生物感染)、共存疾病(例如糖尿病、器官衰竭)、免疫缺陷(例如HIV)、感染发生的临床背景(例如社区获得性或医院获得性)、怀疑的感染部位、是否留置侵入性装置、革兰染色数据，以及当地微生物的流行情况和耐药情况。

对大多数患者推荐采用1种或以上抗生素进行经验性广谱治疗，以覆盖所有可能的病原体，包括革兰阳性菌和革兰阴性菌，必要时还应包括假丝酵母菌(Candida)等真菌，偶尔包括病毒(例如流感病毒、COVID-19)。

广谱定义为治疗药物的活性足以覆盖多种革兰阴性菌和革兰阳性菌(例如头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦和碳青霉烯类)。为确保所用抗生素有效，许多怀疑由革兰阴性菌导致的脓毒性休克患者可能需要用两种不同类别的抗生素进行初始治疗(即联合治疗)，但具体做法取决于可能病原体和当地抗生素药敏模式。在对脓毒症患者进行经验性抗生素治疗时，应根据特定患者人群中最常引起脓毒症的病原体来选择药物。

从脓毒症患者中分离出的病原体中，最常见的是大肠埃希菌(Escherichia coli)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎克雷伯杆菌(Klebsiella pneumoniae)和肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)，因此选择药物时应注意予以覆盖。

然而，当病原微生物未知时，临床医生应注意其他可能的病原体(若存在危险因素)并考虑下列情况：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌–耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)不仅是住院患者中脓毒症的病因，也是近期无住院的社区居民中脓毒症的病因。因此，建议在经验性方案中加用经验性静脉用万古霉素(根据肾功能调整)，尤其是对于发生休克或有MRSA感染风险的患者。

对感染难治性或强毒性MRSA的患者，或有万古霉素用药禁忌证的患者，应考虑使用其他药物替代万古霉素，例如达托霉素(用于肺外MRSA感染)或利奈唑胺。

与β-内酰胺类药物联用时，万古霉素应后使用。

在实践中，如果假单胞菌属(Pseudomonas)感染的可能性很小，则我们倾向于使用万古霉素联合以下抗生素中的一种：第三代头孢菌素(例如头孢曲松或头孢噻肟)或第四代头孢菌素(头孢吡肟)，或者β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂(例如哌拉西林/他唑巴坦)，或者碳青霉烯类(例如亚胺培南或美罗培南)假单胞菌属–或者，如果病原体很可能是假单胞菌属细菌，我们支持联用万古霉素与1-2种下列抗生素，具体取决于当地抗生素药敏模式。

抗假单胞菌属头孢菌素(例如头孢他啶、头孢吡肟)，或者抗假单胞菌属碳青霉烯类(例如亚胺培南、美罗培南)，或者具有抗假单胞菌活性的β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂(例如哌拉西林/他唑巴坦)，或者具有良好抗假单胞菌属活性的氟喹诺酮类(例如环丙沙星)，或者氨基糖苷类(例如庆大霉素、阿米卡星)，或者单环内酰胺类(例如氨曲南)应根据个体情况选择具体方案。头孢吡肟和哌拉西林/他唑巴坦可能是最常用的抗假单胞菌药物。

有人推测，哌拉西林/他唑巴坦会导致急性肾损伤，头孢吡肟会导致神经功能障碍。

一项随机试验纳入了2511例需要抗假单胞菌药物经验性治疗的疑似感染患者，直接比较了这两种药物。

两组患者的14日内急性肾损伤发生率或死亡率相近。

头孢吡肟组患者无谵妄和昏迷的生存期更短(11.9日 vs 12.2日；OR 0.79，95%CI 0.65-0.95)，差异较小但有统计学意义。

由于该研究为开放性设计，组间交叉率较高，且14日后的远期结局不明，所以结果解读受限。

此外，哌拉西林/他唑巴坦的给药剂量低于其常用剂量，且头孢吡肟是以静脉推注给药，这可能会增加神经毒性风险。

最后，该研究未评估其他抗生素的作用，如通过甲硝唑覆盖厌氧菌。

非假单胞菌属革兰阴性菌(例如大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌)–过去通常用2种不同类别的抗生素来覆盖革兰阴性菌。

然而，数项临床试验及两项meta分析均未能证实联合治疗的总体效果优于单用第三代头孢菌素或碳青霉烯类抗生素。

此外，一项meta分析发现，包含氨基糖苷类药物的双重覆盖可导致不良事件(肾毒性)发生率增加。

因此，对于疑似革兰阴性菌感染患者，我们推荐使用有效性已得到证实且可能毒性最小的药物单药治疗；可考虑联合治疗的情况包括中性粒细胞减少患者，以及已明确或怀疑脓毒症由假单胞菌属感染导致的患者。

侵袭性真菌感染–无中性粒细胞减少的病情危重患者通常无需常规接受经验性抗真菌治疗。

危重症患者偶尔会并发侵袭性真菌感染，尤其是有下列危险因素时：手术、肠外营养、长时间抗生素治疗或住院(尤其是入住ICU)、化疗、移植、慢性肝或肾衰竭、糖尿病、腹部大手术、留置血管装置、脓毒性休克或多部位定植假丝酵母菌。

然而，研究并不支持对该群体常规应用经验性抗真菌治疗：一篇meta分析纳入了22项研究(最常比较氟康唑与安慰剂，但也使用酮康唑、阿尼芬净、卡泊芬净、米卡芬净和两性霉素B)，发现非针对性的经验性抗真菌治疗可能减少了真菌定植，降低了侵袭性真菌感染风险，但未降低全因死亡率。

一项研究纳入了接受通气至少5日的危重病患者，发现经验性抗真菌治疗(主要为氟康唑)并未降低死亡或侵袭性假丝酵母菌病的发生风险。

一项多中心随机试验(EMPIRICUS)纳入了260例有多部位假丝酵母菌定植、多器官衰竭和ICU获得性脓毒症的无中性粒细胞减少危重病患者，结果显示，用米卡芬净进行14日的经验性治疗并未提高28日无感染生存率，但确实降低了新发真菌感染的发生率。

然而，如果高度怀疑假丝酵母菌或曲霉菌(Aspergillus)感染，或者患者存在中性粒细胞减少，则通常可给予棘白菌素类(针对假丝酵母菌感染)或伏立康唑(针对曲霉菌感染)。

其他–其他方案应考虑覆盖军团菌(Legionella)等特定微生物(大环内酯类或氟喹诺酮类)、窄食单胞菌(Stenotrophomonas)等难治性微生物，或者中性粒细胞减少性菌血症等特定情况。

给药 — 临床医生应注意，情况允许时要对脓毒症和脓毒性休克患者使用最大药量，即采用完全“上限”负荷剂量。这样做的依据是：已知脓毒症患者可因为补液而出现分布容积增加，并且研究已报道抗生素峰浓度更高的患者其临床成功率也更高。

目前，关于抗生素持续或延长输注与间歇给药方案的比较仍处于研究当中。

与间歇给药的峰浓度和谷浓度相比，持续输注β-内酰胺类抗生素可维持血药水平高于最低抑菌浓度。

一项双盲随机试验纳入607例接受美罗培南治疗脓毒症的患者，比较了持续输注与间歇输注的结局。给药方式并未影响复合结局的发生率，即28日死亡和出现泛耐药菌(47% vs 49%)。ICU或住院时间、离开ICU的存活天数或90日死亡率也无差异。但并未进行治疗性监测，且常会开具其他抗生素，这两点可能限制了检出两组间差异的能力。

我们认为在推荐连续输注之前尚需开展进一步研究，但一些专家考虑到研究偏倚、治疗无害和可能有益，倾向于持续输注。

---选自uptodate

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