脓毒症与噬血细胞综合征——同与不同
脓毒症与噬血细胞综合征——同与不同
脓毒症有关研究表明，2017年全球约4 890万人罹患该病，其中1 100 万人死亡，占全球死亡总数的19.7%[1]。噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），进展迅速，致死性高[2]。脓毒症和HLH都属于危重症，也是PICU患儿重要死因，认识二者的异同点有助于加强对其进行早期识别，早期诊断，以及在治疗上做到个体化、分层化和精准化，以期提高诊治效果和救治成功率。
1 定义
脓毒症定义在不断变化，从脓毒症1.0发展到脓毒症3.0，由最初的感染引发全身炎症反应综合征（SIRS），到最新的感染引发机体反应失调导致了危及生命的器官功能障碍[3]。目前脓毒症3.0定义与诊断标准主要适用于成人，儿童仍沿用脓毒症1.0定义与诊断标准，即：脓毒症是由病原体（病原微生物与寄生虫）感染（无论病原/无论病灶）引起的SIRS，Sepsis 1.0=感染+SIRS≥2条。脓毒症并不是一个独立的疾病概念，而是一个复杂的、动态的且异质性很大的病理生理过程与病理-临床综合征：定义争议大；诊断标准争议大；感染病原差异大；感染病灶差异大；临床表现差异大；病情轻重差异大；处理方法差异大；治疗效果差异大；其表型复杂，但基本脉络是SIRS，即重症感染→SIRS→微循环障碍→微循环和线粒体窘迫综合征→多器官功能障碍综合征（MODS）。本质是感染作为病因，引发机体反应失调，出现炎症、免疫、凝血等异常，导致器官功能障碍。
HLH是由于多种内在的或外在的致病因素导致淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞等过度增生活化和炎症细胞因子过度产生释放，全身炎症反应失控，进展恶化至过度炎症反应，而出现以发热、肝脾肿大、血细胞减少、肝功能异常、凝血功能障碍、中枢神经系统受累等多脏器病变及骨髓和肝、脾、淋巴结组织出现噬血现象等为主要临床特征，并导致多脏器功能障碍甚至危及生命的临床危重综合征[4, 5]。本质是遗传性或获得性免疫调节功能异常导致的过度/高炎症反应综合征[4, 5]。
脓毒症可继发HLH，是脓毒症另一种特殊的、严重的临床表型。目前，流行的肺炎支原体感染就有极少数病例发展为肺炎支原体感染相关性HLH。
2 病因
脓毒症的病因是各种病原体感染。感染的证据包括存在任何病原体引起的已经证实的或可疑的感染；或存在与感染高度相关的临床综合征。感染的病原体包括病毒、细菌、放线菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、真菌、寄生虫等，亦可为多病原混合感染。感染的病灶包括局部感染、血流感染、全身性感染或播散性感染、各种导管相关性感染等。感染的来源有社区获得性或原发感染、医院获得性或继发感染等。
（4）其他原因，如嵌合抗原受体T细胞免疫治疗、器官移植、造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）、药物等各种原因。其中，继发于各种感染的HLH称为感染相关性HLH，而EB病毒（EBV）感染相关性HLH（EBV-HLH）具有特殊性，通常单列出来。
由此可见，脓毒症和HLH病因各不相同，但各种严重感染又可成为其共同的原因。EBV感染可在各型HLH中发挥作用。随着研究的进展，pHLH和sHLH的界限变得模糊，目前认为很多sHLH也存在一定的基因背景[4]。
3 发病机制
脓毒症的发病机制是严重感染导致了机体多种应答失调，涉及病原体的直接损伤，以及感染诱发的炎症激活、细胞因子风暴、全身炎症反应、凝血异常激活等，导致广泛血管内皮细胞受损、毛细血管通透性增强、血管内液体渗漏，以及微循环血栓形成等，导致器官水肿、微循环障碍、氧输送障碍、细胞功能受损，最终引起器官功能障碍；部分情况下炎症状态可演变为免疫抑制、持续炎症，造成器官损伤[6, 7]。
HLH的经典发病机制认为，由于存在原发或继发免疫清除功能障碍等原因，自然杀伤细胞和（或）细胞毒性T淋巴细胞的细胞毒功能下降或缺失导致不能有效清除靶细胞，激活CD8+T细胞分泌包括γ-干扰素（interferon γ，IFN-γ）在内的细胞因子，IFN-γ激活单核巨噬系统，单核巨噬细胞又分泌多种细胞因子，促进CD8+T细胞活化，通过正反馈式的循环促进和瀑布式的放大效应引发高炎症反应和细胞因子风暴，导致广泛的血管内皮细胞受损、凝血激活微血栓形成、单核巨噬细胞吞噬血细胞等，最终导致器官功能障碍甚至多器官功能衰竭[5,8, 9, 10]。部分HLH并无淋巴细胞毒功能障碍，单核巨噬系统可由其他机制过度激活，但高细胞因子血症、淋巴细胞活化、单核巨噬系统过度活化是所有HLH的基本特征[11]。炎症风暴造成各脏器损伤的持续加重，各系统之间相互作用的恶性循环，使 HLH具有起病急、进展快、病死率高的特点。
无论是脓毒症还是HLH，都是一种严重失调的免疫状态、过度的炎症反应性疾病，病理生理发展上具有相似的共同通路和损伤机制，即并发各器官系统功能障碍、MODS等。二者都存在免疫细胞活化，都存在高炎症细胞因子血症，都可以进展为炎症风暴；但二者在活化免疫细胞类型、细胞因子谱上存在差异，在HLH中，CD8+T细胞活化，IFN-γ多明显升高，单核巨噬系统呈显著过度活化，血清铁蛋白（serum ferritin，SF）明显升高是单核巨噬细胞活化的标志[10,12, 13, 14]。脓毒症如果炎症反应过于强烈，由SIRS发展为严重的高炎症反应或细胞因子风暴，如引发单核巨噬系统过度活化，即可发展为感染相关性HLH[15, 16]。继发于脓毒症的HLH也称之为脓毒症相关性HLH [17]。
4 临床表现
脓毒症与HLH二者在临床表现上除了病因上的不同造成的区别外，有很多相似，即过度炎症反应所引起的一系列临床表现，包括发热、多系统受累及炎症标志物明显异常等。HLH意味着极强炎症风暴，临床表现往往更广泛、迅猛与严重。HLH具有单核巨噬系统显著活化特征，SF对于鉴别HLH有重要价值，并可作为观察治疗反应的指标。研究发现，SF值设定在2 000 μg/L时诊断HLH敏感性为70%、特异性为68%[18]。另一研究提示SF超过10 000 μg/L对儿童HLH诊断的敏感性为90%、特异性为96%[19]。临床上降钙素原往往作为细菌感染的鉴别指标，其值越高提示细菌感染越严重，对于提示细菌性脓毒症具有重要价值[20]。炎症风暴时，非细菌感染的HLH患者也可出现降钙素原明显升高。骨髓的噬血现象见于各种高炎症反应性疾病[21]。脓毒症患者也可以出现骨髓噬血现象，非HLH所特有。因单核巨噬细胞过度活化以及高浓度肿瘤坏死因子-α、IFN-γ等原因，两系及以上的血细胞减少更多见于HLH[22]。高甘油三酯血症和低纤维蛋白原血症在HLH更显著。在HLH，高甘油三酯血症与肿瘤坏死因子-α抑制蛋白脂肪酶有关，低纤维蛋白原血症与巨噬细胞过量释放组织纤溶酶原激活物，裂解纤维蛋白原有关[21]。肝损伤在HLH更常见[21]。脓毒症和HLH皆存在高细胞因子血症，但细胞因子谱存在一定差异，细胞因子谱对于鉴别脓毒症和HLH具有一定的价值，脓毒症患儿往往白细胞介素-6显著升高，而HLH则多有IFN -γ显著升高[14,21]。
5 诊断
脓毒症3.0的诊断标准遵循感染+器官功能障碍的原则，即：Sepsis 3.0=感染+序贯器官衰竭评分（SOFA）急性增加≥2分；但大多情况下儿童仍沿用脓毒症1.0的诊断标准，即：感染+ SIRS≥2条的标准，感染原和感染灶的明确具有重要意义，必要时可通过各种临床标本的宏基因检测来明确病原体，不能发现或未能明确病原和病灶时需警惕非感染性疾病。笔者认为，当脓毒症继发HLH时，应视为严重脓毒症，积极应对，及时救治。
（5）HLH病因诊断[2,4,22]。
临床上对于不明原因持续发热、外周血细胞减少、脾肿大或肝功能异常三联征的患者，应警惕HLH。进一步行SF及其他HLH相关指标的检查，SF进行性升高或显著升高有重要提示意义。骨髓噬血现象并非充分必要条件。符合HLH诊断者，应进行病情严重程度分型，应及早进行病因筛查，包括各种感染或脓毒症的病原体（包括单个核细胞和血浆EBV-DNA检测）、风湿免疫性疾病、恶性肿瘤以及根据条件开展细胞毒功能检测和HLH相关基因的蛋白表达检测，完善基因测序以排查原发性HLH。诊断条件不达标时，需密切监测病情及重复评估，高度疑诊且危重时可抢先治疗。
6 治疗
7 预后
脓毒症预后与患者的免疫状态、感染病原的毒力、感染部位、并发症等相关；HLH预后与潜在的病因、是否存在基因缺陷、中枢神经系统是否受累、是否肝功能衰竭等相关。存在严重基础疾病者并发脓毒症预后较差，HLH如为基因缺陷或复发难治性预后较差，且需HSCT治疗，而HSCT本身风险较大。总体来说，HLH预后要差于脓毒症。因为二者都是高度异质性疾病，存在较大的个体差异，且HLH存在诸多病因，因此预后判断需视个体患者具体病情而定。
8 总结
脓毒症与HLH是两个不同范畴的病生概念与疾病状态，脓毒症继发HLH是脓毒症异质性的一个具体表现。本文从定义、病因、发病机制、临床表现、诊断、治疗及预后对它们进行了比较，阐述了它们的同与不同。二者既有明显区别，又有逻辑联系与共同损伤通路。发病机制上都是一种严重失调的免疫状态、过度的炎症反应性疾病；病因及临床表现上有诸多重叠，且脓毒症可继发HLH、可诱发HLH，HLH也可继发脓毒症，二者既可各自独立存在，也可互为因果、叠加共存。对二者进行及时准确诊断与鉴别，对于治疗方案的选择是十分必要的，HLH一般需要免疫抑制治疗，而脓毒症则一般不需要免疫抑制治疗[21, 22,27]。深刻认识二者的共性与个性，深入理解两种疾病状态的本质及其高度异质性，对于早期诊断、个体化分层治疗及精准治疗是十分必要的。
引用: 袁义, 刘铜林. 脓毒症与噬血细胞综合征——同与不同 [J] . 中国小儿急救医学, 2024, 31(1) : 14-18.
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