脓毒症诱导的弥散性血管内凝血：疾病概念的国际隔阂

介绍

弥散性血管内凝血（DIC）是一种罕见的严重疾病，其特征是急性病理中的异常凝血和纤维蛋白溶解，包括脓毒症，创伤，心脏骤停综合征，烧伤，急性胰腺炎和产科出血，以及恶性肿瘤，如急性白血病和实体癌。弥散性血管内凝血在日本的临床医生中是众所周知的，DIC管理的概念（即适当的诊断和早期干预）根深蒂固。然而，最近国际上尚未就DIC是否是抗凝治疗的治疗靶点达成共识。抗凝血酶和血栓调节素已获得日本国民健康保险的批准，并在日本广泛用于DIC，但这些DIC药物在日本以外并不常见。本综述旨在探讨不同地区对DIC的看法存在巨大差异的原因。本节重点介绍与脓毒症相关的凝血纤维蛋白溶解异常，并讨论相关的治疗策略。

大规模试验的失败和国际指南的定位

目前，日本和西方国家的DIC管理指南有所不同。1999年发表在《新英格兰医学杂志》上的一篇评论文章指出，日本强调的炎症会激活凝血级联反应，失调凝血控制机制，抑制纤维蛋白溶解，从而导致微血栓形成;播散性血栓形成引起器官损伤，抗凝治疗除抗凝特性外，还具有抗炎和纤维蛋白溶解作用。因此，欧洲国家对脓毒症凝血异常的认识相似。对这种病理学的兴趣促使研究人员研究抗凝血酶制剂（KyberSept试验）和活化蛋白C（PROWESS试验）的有效性。

在讨论脓毒症和抗凝治疗时，必须提到源自PROWESS试验的“戏剧”。PROWESS试验是一项国际III期随机对照试验（RCT），旨在验证活化蛋白C的有效性。重要的是，该试验检查了整个脓毒症队列，无论是否存在DIC。结果，在活化蛋白C治疗组中观察到死亡率降低了6.1%;这一发现引起了人们对活化蛋白C在全球脓毒症中潜在应用的热情。作为对该试验的回应，2004 年拯救脓毒症运动指南 （SSCG） 建议活化蛋白 C 可用于死亡风险高的脓毒症患者。然而，SSCG 的 2008 年修订版修改了推荐强度和目标人群：该建议仅限于预期急性生理学和慢性健康评估 II （APACHE II） 评分为 25 分或以上的患者，不适用于 APACHE II 评分低于 20 分的患者。这是该建议在短短 4 年内的重大变化。此外，关于不良事件，强调由于施用活化蛋白C而增加的出血风险。由于支持该建议的证据是基于PROWESS试验的亚组分析，美国食品和药物管理局和其他监管机构要求进行另一项针对重症患者群体的试验。这是仅包括脓毒性休克患者的PROWESS-SHOCK试验，该试验并未显示活化蛋白C改善了生存结果。最终，该产品完全退出了市场。SSCG中展开的这一系列“戏剧”也揭示了一些非科学方面（例如制药公司如何资助指南起草过程并游说起草委员会成员），以及科学方面（例如亚组分析的解释和临床试验的早期停止）。

不幸的是，所有研究脓毒症特异性抗凝治疗的大型RCT，如PROWESS，KyberSept和Optimist试验，都失败了（图1）. 2016年，当SCARLET试验有望取得结果时，“DIC”一词出现在SSCG 2016中，并短暂受到关注;这项试验在2019年也失败了。因此，当前的国际标准 SSCG 2021 不仅删除了药物建议，还删除了 2016 年版中描述的术语“DIC”。因此，西方国家的研究人员和临床医生可能不会将伴随脓毒症的凝血异常视为治疗目标。

日本对脓毒症诱发性DIC诊断标准制定和管理的贡献

了解脓毒症诱发的 DIC 的病理生理学

弥散性血管内凝血可由各种基础疾病引起，唯一的共同点是“凝血反应过度和微血栓形成”。然而，病理学因触发损伤而异。进展方式、崩溃的生理、临床症状和血液检查结果存在相当大的差异。此外，脓毒症诱发的 DIC、产科诱发的 DIC、创伤诱发的 DIC 和白血病诱发的 DIC 具有不同的病理、临床体征和实验室检查结果。 因此，普通临床医生通常很难理解病理生理学。弥散性血管内凝血在历史上分为抑制性和纤维蛋白溶解增加。脓毒症诱发的DIC的病理分析在过去十年中取得了进展。 了解脓毒症诱发的 DIC 导致脓毒症变得复杂的过程至关重要。

“免疫血栓形成”的概念最近得到认可，其中与脓毒症相关的凝血和凝血变化被视为自然生理反应。当病原微生物进入我们的身体时，血栓的形成通过防止细菌传播和减少血流量来保护我们，从而使免疫细胞与入侵者接触。免疫血栓形成的主要物质是从活化的中性粒细胞和组蛋白释放的中性粒细胞胞外陷阱（NET），具有很强的凝血炎症诱导效力。如果NETs和组蛋白协同作用，血管内皮疾病诱导抗凝血活性受损，包括抗凝血酶、组织因子途径抑制剂和血栓调节素的作用，非紊乱的免疫血栓形成（通常是正常的生理过程）最终会变成病理性的，导致脓毒症诱导的DIC。因此，免疫血栓形成（早期脓毒症感染的正常反应）不应作为治疗靶点是合理的。脓毒症诱发的 DIC 是一个术语，反映了炎症凝血纤维蛋白溶解反应失调，导致有害反应。

如上所述，这种失调的炎症凝血纤维蛋白溶解反应的主要参与者是从活化的中性粒细胞和组蛋白释放的NET（图2）. 已经证明，由脓毒症诱导的DIC异常级联反应组成的所有元素，包括高凝状态，内皮细胞损伤，炎症反应，抑制纤维蛋白溶解和细胞毒性增强，都可以由NET和组蛋白诱导。 从这个角度来看，已经有通过对抗组蛋白和NETs来治疗脓毒症的想法，这是基础研究的主题。

日本特异性抗凝治疗的最佳治疗靶点

最近，在日本，人们认为重要的是，不仅要根据诊断标准，还要根据疾病严重程度来选择特定抗凝剂的目标受试者。在日本的一项观察性研究中，根据序贯器官衰竭评估 （SOFA） 评分对“疾病严重程度”进行分层，抗凝治疗显示对 SOFA 评分为 13-17 分的参与者的死亡率有益。另一项研究表明，抗凝治疗仅在APACHE II评分为24-29分的严重病例中改善了患者死亡率。早川等.利用抗凝血酶活性对患者进行分组并检查其补充，他们发现仅在抗凝血酶活性为43%或更低的组中提高了生存率。此外，最近的观察性研究表明，患者的年龄可能会影响治疗效果。

上述所有观察性研究表明，脓毒症诱发的DIC目标患者的选择不仅应基于他们是否符合诊断标准，还应根据某些“第三标准”（图3）. 同样，2000 年代对大规模 RCT（PROWESS 和 KyberSept 试验）的子分析显示，DIC 或高严重程度患者受益。在同一个概念中，日本过去十年的这一系列观察性研究表明了患者选择的重要性。这些研究导致了日本与西方国家之间的重大分歧。日本的研究人员认为该疗法可能有效，需要纳入患有DIC的脓毒症患者的管理中。近年来，许多研究报告了脓毒症患者通过无监督学习聚集在一起的情况。此外，工藤等表明通过机器学习，血栓调节蛋白仅对一组特定患者有效。这些发现表明，未来机器学习可能有助于患者选择。但是，本章的所有内容均摘自观察性研究或事后研究。因此，未来需要进行多中心前瞻性试验。

DIC在日本和西方国家会如何看待？

本节将讨论日本和西方国家对本综述主题（脓毒症引起的DIC）的兴趣水平的差异。首先，西方国家是否意识到脓毒症引起的血液功能障碍/衰竭？答案是肯定的。这不是文献中的主要主题，但北美，欧洲和澳大利亚的受训者和专家的在线教科书和学习材料从未忘记讨论DIC。这些材料之间的相关内容差异不大：一般从DIC的病因和病理生理学开始，提到鉴别诊断和治疗。有趣的是，日本研究人员撰写的关于脓毒症诱发的DIC的文章经常被引用，并且DIC的JAAM诊断标准被认为是有用的诊断标准之一。其中一些材料将日本标准评价为具有高敏感性但低特异性，这在日本也是一个有争议的话题。因此，日本科学家在这一领域的贡献得到了国际上的认可。

下一个问题是“DIC给我们带来了什么样的画面？一位医生可以设想宏观临床图像，例如与脑膜炎球菌脓毒症相关的暴发性紫癜或与凝血时间延长相关的脑出血，而另一位医生可能会想到凝血级联反应和血管内炎症信号转导的微观水平。值得注意的是，与感染驱动的凝血病（一种可见的器官衰竭形式）相关的经典暴发性紫癜，最近已更名为对称性外周坏疽，已在西方各国出版的上述教科书中得到解决。相比之下，日本作者撰写的讨论这种器官功能障碍的文章倾向于将空间用于免疫血栓形成和微循环，而不是宏观临床图片。

是什么造成了这种差异？血栓形成-止血特征的种族差异可能会影响西方和日本的观点。据报道，与欧洲人相比，亚洲人的静脉血栓栓塞较少。此外，最近讨论了一种名为“东亚悖论”的理论，主要是在心血管领域。该理论表明，鉴于东亚人的出血风险高，应为东亚人单独设定抗血栓治疗的理想剂量范围，其中达到血栓预防效果且出血并发症较少（图4）.

东亚人的种族特征，包括日本人，有较少凝血和更多出血的倾向，可能导致独特的临床表现和对抗凝治疗的不同反应。这种差异导致了西方国家和东亚之间临床医生的兴趣。

西方国家如何处理DIC病例？

诊断脓毒症诱发的 DIC 时，治疗选择是什么？上述北美、欧洲和澳大利亚的学习材料强调通过DIC的一般管理来治疗基础疾病。有趣的是，尽管日本脓毒症指南中推荐的抗凝血酶和rhTM等药物已得到一定程度的认可，但其临床疗效目前在描述中被认为缺乏足够的证据。
此外，不仅抗凝血酶和血栓调节素制剂，而且在日本未获批准的组织因子通路抑制剂也经过严格评估，然后被判定为缺乏临床使用的科学证据。重要的是，没有高质量的临床试验同时检查脓毒症诱发的DIC及其在日本脓毒症指南中建议的药物治疗方案。需要强调的是，海外的选择主要基于脓毒症试验（尤其是RCTs）的结果与日本的选择之间存在重大差异，后者基于RCT的整体评估以及亚组分析和观察性研究的结果。
日本与其他地区，特别是西方国家在日常实践中的另一个差异是肝素给药的频率。在海外重症监护病房，强烈建议几乎所有入院者预防性使用普通肝素 （UFH） 或低分子量肝素 （LMWH），除非有禁忌症，例如存在活动性出血。劳齐耶等报道，这些抗凝剂用于超过80%的入院患者，UFH优于LMWH。这不称为抗凝治疗，但被认为是预防深静脉血栓形成。目前尚不清楚这种小剂量的经典非特异性抗凝剂肝素是否能有效预防和治疗脓毒症诱发的DIC。

总结

总之，日本和西方国家对DIC药物治疗的态度差异可能是由于各种患者因素造成的，特别是血栓形成 - 止血机制的种族差异，以及对候选药物证据的态度。为了弥合日本与西方国家在如此混乱的DIC领域的差距，日本研究人员需要从日本向世界分发高质量的研究数据。

来源：Ushio. Sepsis‐induced disseminated intravascular coagulation: an international estrangement of disease concept. Acute Med Surg 2023;10(1):e843.斌哥话重症

通用技术

血气分析

氧气疗法

气管插管、气管切开

心肺复苏

静脉置管

四大穿刺

机械通气

肝肺穿刺

血液净化

重症超声

ECMO

其他技术

师兄和俺建立了资分享群，邀您互相交流，微信gabstudy

点击阅读原文，进入实用书籍专辑，用完记得收藏哦，下次更方便。