非甾体抗炎药围术期镇痛专家共识
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非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)具有确切的镇痛、抑制炎症、减少应激等作用，且无阿片类药物易成瘾、恶心呕吐等不良反应，被广泛用于加速康复外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)理念下的多模式疼痛管理 [ 1 , 2 ]。在我国，NSAIDs是用量最大的药物之一，仅次于抗生素的用量。然而，NSAIDs在多模式镇痛实践中的应用仍有待进一步探究，而且由于这类药物的不合理使用(超说明书、超适应证、超剂量、不规范的复合用药等)所导致的不良反应和安全事件也日益突出 [ 3 , 4 ]。为合理指导、规范NSAIDs在围术期疼痛治疗中的应用，更好地发挥药物疗效，有效减少不良反应和安全事件的发生，保证围术期患者安全，本工作组根据当前国内外最新的研究进展及最佳的临床证据，牵头制定该共识，以期能更好地促进我国围术期NSAIDs的合理应用。
共识制定方法
本共识由中华医学会麻醉学分会疼痛学组和麻醉生理与生命科学学组发起，由两个学组委员及麻醉学、疼痛学、重症医学等相关领域专家共同组成工作组，旨在制定规范的NSAIDs围术期镇痛专家共识，为国内各医疗机构全面推进围术期疼痛管理提供指导性意见。工作组对NSAIDs围术期镇痛进行文献检索与筛选评价，检索中英文数据库包括Google Scholar、Web of Science、PubMed、Medline、Embase、Cochrane、Ovid、中国知网、万方数据知识服务平台、维普中文期刊服务平台、中华医学期刊网等，中英文检索词包括非甾体抗炎药、围术期镇痛、疼痛管理、疼痛治疗、围术期医学、NSAIDs、perioperative analgesia、pain management、pain treatment、perioperative medicine等，检索时间为建库至2024年1月1日。基于循证医学证据，该共识通过开展3轮共识讨论会议，初步形成共识草案，然后由工作组成员对该共识再次进行讨论、评估、投票，并进一步进行详细的系统修订，得出一致性程度较高的推荐意见，最后经工作组核心成员审阅后定稿。该共识采用推荐意见分级评估、制定和评价(grading of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE)的方法进行推荐强度分级 [ 5 , 6 ]，共形成12条推荐意见。基于德尔菲法的实践要求，向共识专家组征询问卷意见。投票分为5个等级：1级，完全赞同；2级，大部分赞同；3级，基本赞同，有一定保留意见；4级，不赞同，有较多保留意见；5级，完全不赞同。推荐意见分为"强推荐"和"弱推荐"，>80%的投票在1级被定义为"强推荐"，>80%的投票在1级、2级和3级的总和被定义为"弱推荐"。未能达到"弱推荐"的方案在经过修改后，再次进行第2轮和第3轮投票，如果仍未达标，则被删除。推荐强度除参考循证医学证据质量分级外，还需结合实际应用情况、利弊平衡、成本效益等因素，最终形成推荐意见。
推荐意见1：有效术后镇痛是ERAS的重要保障(强推荐)
术后疼痛主要包括手术操作引起的急性创伤(如切口痛)、内脏器官的损伤(如内脏痛)以及神经末梢周围炎性刺激引起的疼痛等。疼痛自麻醉清醒后即出现，高峰期为术后24～48 h，持续时间一般不超过3～7 d；其疼痛程度与原发疾病状态、手术类型、手术时间以及患者的自身精神状态等因素有关。
在一项中国术后急性疼痛流行病学调查及管理特点的多中心研究中，122家研究中心的26 193例患者纳入分析，结果显示，在术后第1天报告了中度至重度疼痛[最严重的数字评分表(numeric rating scale，NRS)疼痛评分4～10分]的患者为48.7%，重度疼痛患者(最严重的NRS疼痛评分7～10分)达32.2% [ 7 ]。此横断面调查显示，中国大陆近50%的手术患者在术后经历了中度至重度疼痛，其中，接受某些手术种类的患者中度及重度疼痛比率可高达79%。
有效术后镇痛是ERAS的重要保障。有效地缓解术后疼痛，可抑制手术应激，减少器官功能障碍发生，促进胃肠蠕动，允许早期经口进食，促进早期下地活动 [ 8 ]。
推荐意见2：药理特性确定了NSAIDs具有对围术期一般性疼痛、炎性疼痛和癌性疼痛的中度镇痛(强推荐)
NSAIDs的主要作用机制是通过抑制前列腺素(prostaglandins，PGs)合成的环氧合酶(cyclooxygenase，COX)，减少或阻断PGs的合成，从而实现其抗炎、镇痛、解热的作用 [ 9 ]。环氧合酶通过催化花生四烯酸(arachidonic acid，AA)转变为前列腺素H 2(prostaglandin H 2，PGH 2)，PGH 2被组织特异性异构酶代谢为其他PGs，包括参与疼痛的PGE 2和前列环素(prostaglandin I 2，PGI 2)。
NSAIDs抑制体内COX，阻断PGs的生物合成，通过汗腺分泌、皮肤血管扩张增加散热，使体温降至正常 [ 10 ]。NSAIDs的作用强度与PGs合成酶的抑制程度有显著的相关性。NSAIDs有中度的镇痛效应，可用于一般性疼痛、炎性疼痛、术后疼痛和癌性疼痛的治疗。当组织受损时促使PGs合成和释放，造成血管扩张、液体渗出和神经末梢过敏，从而产生和加重疼痛。NSAIDs主要是抑制外周及炎性组织PGs合成，并削弱引起痛觉感受器的增敏和缓激肽、5-羟色胺的致痛效应。
推荐意见3：根据不同NSAIDs的获益和风险用于不同多模式术后镇痛方案(强推荐)
NSAIDs是围术期镇痛的基础用药，对于中小手术可单独镇痛，对于大手术以多模式镇痛的方法用于围术期镇痛(见 表1 ) [ 8 , 11 , 12 , 13 , 14 ]。NSAIDs的主要不良反应包括胃肠道、心血管、血小板功能异常和肾损伤等 [ 4 ]。根据NSAIDs的获益和风险，使用该类药物应尽可能低剂量、短疗程。在患者用药前需对其进行胃肠道和心血管损伤风险进行评估，再根据不同风险程度采取不同方案。
国内常用NSAIDs包括氟比洛芬酯、右酮洛芬、帕瑞昔布、布洛芬、氯诺昔康、塞来昔布、双氯芬酸；围术期给药途径主要为静脉注射或输注，见 表2 。
推荐意见4：NSAIDs围术期镇痛需要注意消化系统风险(强推荐)
NSAIDs围术期镇痛最常见的消化系统不良反应包括腹胀、消化不良、恶心、呕吐、腹泻、糜烂性胃炎、溃疡及相关并发症(如消化道出血、穿孔等) [ 15 ]。围术期应用选择性COX-2抑制剂对胃肠道更安全 [ 16 ]。但是一项荟萃分析研究显示 [ 17 ]，选择性COX-2抑制剂这一优势并不明显，所有种类NSAIDs都有可能引起上消化道并发症，仅严重程度不同。
危险因素 [ 18 ]：①高龄：年龄>65岁；②高剂量NSAIDs治疗(处方推荐的最大剂量)；③复合用药(同时使用低剂量阿司匹林、糖皮质激素或抗凝剂)；④既往病史(主要是消化性溃疡或上消化道出血)；⑤合并疾病(主要是心血管疾病、肾病等)；⑥幽门螺杆菌感染；⑦吸烟等。
防治策略 [ 18 , 19 , 20 ]：对于NSAIDs胃肠道不良反应的防治，通常是在确定治疗方案前先对患者进行胃肠道不良反应风险评估，随后再制订相应的治疗方案：①高危患者(有溃疡出血史或多个消化道危险因素)，应尽量避免给予NSAIDs。如抗炎治疗绝对必要时，建议选择COX-2抑制剂并同时给予米索前列醇或高剂量质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPIs)治疗。②中危患者(1～2个危险因素)可以单独给予COX-2抑制剂治疗，或者非选择性COX抑制剂复合米索前列醇或PPIs。③低危患者，可以给予非选择性COX抑制剂治疗。④所有患者，无论风险等级，在开始接受长时间NSAIDs治疗前，须接受幽门螺杆菌感染的检测，并对明确的幽门螺杆菌感染者进行根除治疗。
推荐意见5：NSAIDs围术期镇痛需要注意心血管系统风险(强推荐)
非选择性NSAIDs和选择性COX-2抑制剂均会对心血管系统产生影响。NSAIDs引起心血管不良反应包括：心血管血栓风险、高血压、冠心病、不稳定型心绞痛、心肌梗死、脑卒中、充血性心力衰竭等 [ 17 , 21 ]。NSAIDs还可能引起心律失常 [ 22 ]，其主要原因是NSAIDs抑制COX-2导致血管内皮表面的凝血酶原-抗凝血酶平衡向血栓形成的方向转变。其次，NSAIDs可影响肾功能和液体平衡调节导致水钠潴留和心力衰竭恶化，进而加剧血栓形成甚至导致心肌梗死。NSAIDs还增加冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting，CABG)术后心肌梗死和卒中事件风险，心肌梗死后患者易复发，增加心血管相关死亡和全因死亡率的风险。COX-2抑制程度与血栓形成风险之间也存在关联，即NSAIDs选择性抑制COX-2程度越高，心血管事件风险就越大 [ 23 ]。风险等级：罗非昔布>依托里昔布>伐地昔布>帕来昔布>塞来昔布。然而这种理论存在争议，因为非选择性NSAIDs，如双氯芬酸和布洛芬与心血管风险增加也有关 [ 24 ]。研究报道，萘普生是心血管风险最低的NSAIDs，但与COX-2抑制剂和其他非选择性NSAIDs相比，其胃肠道出血风险更高 [ 25 ]。
防治策略：患者应尽可能在最短治疗时间内使用最低有效剂量的NSAIDs，警惕心血管相关并发症的发生，并及时寻求医师帮助。CABG围术期应禁用NSAIDs。近期心肌梗死患者应避免使用NSIADs，如若使用，应在使用期间警惕心肌缺血的发生。欧洲心脏病学会和欧洲麻醉学会关于非心脏手术的指南建议在心脏疾病患者中避免使用NSAIDs，特别是COX-2抑制剂 [ 26 ]。萘普生可能是心脏手术后使用的最安全的非阿司匹林NSAIDs [ 17 , 25 ]。尽管使用治疗剂量NSAIDs存在风险，但在许多情况下是有益的，使用时需考虑以下情况 [ 27 ]：①开始使用NSAIDs治疗时，患者是否能接受预期风险应作为主要考虑因素；②心血管疾病或有危险因素(如高血压、高脂血症、糖尿病或吸烟)的患者血栓栓塞事件的发生率增加；③在使用NSAIDs时，应避免使用选择性COX-2抑制剂，如双氯芬酸 [ 28 ]。
推荐意见6：NSAIDs围术期镇痛需要注意血液系统风险(强推荐)
NSAIDs可引起多种血液系统损害，包括各种血细胞减少和缺乏，其中以粒细胞减少和再生障碍性贫血较常见，发生率一般不高。非选择性NSAIDs通过抑制COX-1减少血栓素(thromboxane，TXA2)生成，对血小板黏附和聚集有不可逆的抑制作用，使出血时间延长，会增加术中及术后出血风险。由于血小板不表达COX-2，因此选择性COX-2抑制剂不影响血小板功能及血小板聚集。阿司匹林不可逆的抑制血小板功能作用可持续7～10 d，其他NSAIDs对血小板的影响是可逆的 [ 29 ]。2021年一项纳入151 031例患者的荟萃分析显示 [ 30 ]，无论是在术前、术中还是术后使用NSAIDs，在统计学上都与手术患者的临床出血无关。但值得注意的是，上述安全性数据主要来自长期用药的研究，而围术期镇痛通常是短期应用NSAIDs。
防治策略：①有血小板缺陷或显著缺乏的患者，或患者有术后容易出血的高危因素，建议术前停用非选择性NSAIDs，使用选择性COX-2抑制剂或非乙酰化水杨酸盐类药物 [ 2 ]；②避免与抗血小板药物或抗凝药物合用；③镇痛剂量的阿司匹林易致严重的消化道溃疡及出血，尽量最低剂量、短期使用，避免超量使用或同时服用多种NSAIDs；④患者术前存在肝损伤、低凝血酶原血症、维生素缺乏应慎用阿司匹林等水杨酸类药物，尤其是与抗凝药物同时应用时应减少后者的剂量。
推荐意见7：NSAIDs围术期镇痛需要注意肝肾损伤(强推荐)
肝损伤：NSAIDs是诱发药物性肝损伤的最常见药物之一。所有的NSAIDs都有潜在的不同程度的肝毒性，在治疗剂量下，NSAIDs能导致约10%的患者出现轻度肝损伤 [ 31 ]。阿司匹林、布洛芬、尼美舒利等非处方NSAIDs药物是导致药物性肝损伤常见药物 [ 32 ]。NSAIDs所致肝损伤与其他药物性肝病一样，发生机制包括内在肝毒性和特异体质。内在肝毒性为药物的直接肝毒性，摄入体内的药物和(或)其代谢产物对肝脏产生的直接损伤，与服药剂量有关，潜伏期较固定(数天至数周)，易于诊断，为可预知型肝损伤，只有少数NSAIDs所致肝损伤为此类，如阿司匹林。特异体质反应依赖于个体的易感因素与暴露于一定剂量的药物或其毒性代谢产物的协同作用，特点是发生率低、与剂量无关，与个体易感性相关，潜伏期不固定，其发生不可预测，以尼美舒利、舒林酸和双氯酚酸发生率最高，伴随使用其他肝毒性药物是该类药物致肝损伤的危险因素 [ 33 ]。
危险因素：NSAIDs导致药物性肝损伤的危险因素可分为药物相关和宿主相关两大类。药物相关危险因素：如药物的相互作用，在服用其他潜在肝毒性药物(如阿莫西林-克拉维酸、质子泵抑制剂、苯巴比妥、异烟肼)的基础上，同时使用NSAIDs的患者，其药物性肝损伤发生率显著增加 [ 34 ]。宿主相关危险因素包括 [ 35 , 36 ]：高龄、肾功能减退、慢性肝病、酒精滥用、代谢综合征等。
防治策略：对有肝脏疾病(如肝炎、肝硬化等)的患者，用药需更加慎重，尽可能减少用药次数和剂量，以免药物引起患者肝功能进一步损害以致病情加重；当超过两种NSAIDs复合应用，在用药过程中需定期监测患者肝功能，及时询问是否有乏力、恶心、黄疸等临床表现 [ 33 ]。
肾损伤：围术期使用NSAIDs具有肾损伤风险，如急性肾损伤和慢性肾病，包括电解质失衡、肾小球肾炎、肾乳头状坏死、液体潴留引起的高血压、肾小管酸中毒、低钠血症和高钾血症等 [ 37 , 38 ]。慢性疼痛、风湿性关节炎、骨关节炎和其他肌肉骨骼疾病患者服用NSAIDs，更容易发生肾毒性。由于低剂量NSAIDs也可能引起肾功能衰竭，因此，对于慢性肾脏病患者，没有安全的NSAIDs使用剂量 [ 39 ]。此外，慢性肾脏病患者经常服用血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和利尿剂等药物，这些药物可能会与NSAIDs相互作用，使病情恶化，因此这类患者使用NSAIDs时应慎重。无肾脏疾病或合并症的年轻患者使用NSAIDs的风险并不高。
防治策略：对肾功能不全的患者，使用NSAIDs时，推荐从最低剂量开始使用密切监视肾功能变化调整用药剂量，必要时用其他药物代替。
推荐意见8：NSAIDs围术期镇痛需要注意孕妇胎儿风险(强推荐)
围术期镇痛使用NSAIDs需要注意以下孕妇胎儿风险 [ 40 ]：①流产：产前使用NSAIDs会增加流产风险。此外，如果最初使用NSAIDs是在受孕前后，或者使用NSAIDs持续超过1周，这种关联会更强，存在剂量-反应关系。②CELOSOMY：CELOSOMY是一组先天性畸形的统称，其特征是躯体壁开裂并出现裂口，包括胃裂、脐膨出和脐带疝 [ 41 ]。孕妇使用阿司匹林、伪麻黄碱、对乙酰氨基酚和伪麻黄碱复合对乙酰氨基酚会增加胃裂的风险。③心脏影响：在产前暴露于COX抑制剂，特别是阿司匹林和布洛芬的大鼠后代中，室间隔缺损的发生率较高 [ 42 ]。所有检测到的缺损均局限于隔膜部分，高剂量组室间隔缺损的发生率和严重程度明显高于低剂量组。
防治策略：在整个妊娠期通常只允许使用对乙酰氨基酚 [ 43 ]。基于市面各种NSAIDs对孕妇、胎儿、儿童尚无有效的临床研究，未能证实其安全性及有效性，故推荐孕妇和幼儿慎用NSAIDs。
推荐意见9：非选择性NSAIDs与选择性COX-2抑制剂总体镇痛效果无显著差异(强推荐)
NSAIDs种类多，按照对COX的选择性分为非选择性NSAIDs(或传统NSAIDs)与选择性COX-2抑制剂。无论是非选择性NSAIDs之间，还是非选择性NSAIDs与选择性COX-2抑制剂之间，亦或是各种选择性COX-2抑制剂之间，其总体镇痛效果无显著差异，但在具体的临床应用中，应注意患者个体差异 [ 44 , 45 ]。
推荐意见10：不建议有动脉粥样硬化血栓(外周动脉疾病、脑卒中、心肌梗死)的患者使用选择性COX-2抑制剂用于围术期镇痛(弱推荐)
美国相关指南推荐所有的NSAIDs，特别是选择性COX-2抑制剂应该尽可能避免用于有心血管高危因素的人群，如高血压、高脂血症、血管性水肿，近期行搭桥手术患者，以及有心肌梗死或其他心血管事件患者 [ 28 , 46 ]。抑制COX-2依赖性PGI 2形成的机制既可以增强对血栓和高血压刺激的反应，也可以启动和加速动脉粥样硬化的形成。
推荐意见11：不建议动脉粥样硬化血栓(外周动脉疾病、脑卒中、心肌梗死)患者使用NSAIDs用于围术期镇痛超过7 d(强推荐)
非选择性NSAIDs或选择性COX-2抑制剂的长期治疗(连续使用7 d后)与动脉粥样硬化血栓形成事件的风险增加有关 [ 47 , 48 ]。在围术期，与选择性COX-2抑制剂相关的动脉粥样硬化血栓风险已得到充分证实 [ 49 ]。对于非选择性NSAIDs，仅有2项超过1万例的回顾性研究未报告额外的心血管事件风险 [ 50 ]。
推荐意见12：不建议非选择性NSAIDs与治疗剂量的抗凝剂复合应用于围术期镇痛(强推荐)
实际临床应用中，围术期使用NSAIDs不会增加术后出血的风险。目前尚无研究将术后出血评估作为主要结果，强调出血风险的研究要么是回顾性的，要么是包括具有显著异质性的回顾性研究的荟萃分析 [ 30 , 49 ]。一项荟萃分析研究表明，NSAIDs复合地塞米松使用，不增加出血风险，而NSAIDs复合治疗剂量抗凝剂(依诺肝素、利伐沙班或维生素K拮抗剂)使用，出血风险增加2.5倍 [ 51 ]。