慢性乙型肝炎合并高脂血症患者的抗病毒治疗管理
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慢性乙型肝炎合并高脂血症患者的抗病毒治疗管理
据WHO报道，2019年全球约有150万例新发HBV感染者，2.96亿例慢性感染者，82万例死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化或HCC [ 1 ]。HBV感染引起的疾病负担大部分集中在东亚、北非以及东欧 [ 2 ]。随着乙型肝炎疫苗的普及，我国新发HBV感染率降低，5岁以下和5~18岁人群的HBsAg血清阳性率明显下降（年度百分比变化分别为-7.72和-7.58）；≥60岁人群HBsAg阳性率最高（5.6%，95% CI: 4.7%~6.5%） [ 3 ]，这部分人群动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD）的发病率较高，需强调血脂管理。而最近研究发现HBV感染者接受抗病毒治疗后血脂可能恶化，CHB合并血脂异常患者的抗病毒治疗管理逐渐受到重视。本文通过对已有相关文献进行综述，探讨CHB合并血脂异常患者的临床管理。
一、HBV感染与血脂的关系
1．HBV感染者的脂蛋白代谢
血脂是血清中总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和类脂等的总称。临床上常用的血脂谱包括TC、TG、低密度脂蛋白胆固醇（ LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），其中LDL-C是ASCVD的致病性危险因素和首要干预靶点，HDL-C是ASCVD的保护因素 [ 4 , 5 ]。
目前大多数流行病学研究发现HBV感染者的TC、TG、LDL-C和HDL-C会更低 [ 6 , 7 , 8 , 9 ]。但也有研究得到不同结论，他们认为HBV感染与血脂无明显相关性，甚至是呈正相关 [ 7 ]。Jiang等 [ 6 ]发现HBV感染与血脂水平呈负相关，而脂肪肝与血脂水平呈正相关，合并脂肪肝时HBV感染与血脂的相关性会被中和，呈现无相关性或者正相关。或许其他因素对于HBV感染者的这种"中和作用"可以解释真实世界中的HBV感染与血脂的相关性研究结论不同的原因。
总之，CHB患者的脂代谢受多因素影响，大部分研究认为HBV感染与血脂呈负相关，但合并脂肪肝后与这种相关性将被"中和"，从而导致合并脂肪肝时HBV感染与血脂水平可能无明显相关性，甚至呈现正相关。
2．HBV感染和ASCVD的流行病学
慢性感染可能通过炎症反应和免疫介导致动脉粥样硬化作用，动脉粥样硬化与慢性感染性疾病存在流行病学相关性 [ 10 , 11 ]，但关于HBV感染与动脉粥样硬化的联系目前尚无统一结论。部分研究发现，HBV感染不会增加冠心病、脑血管疾病和动脉粥样硬化的风险 [ 12 ]，甚至有研究发现HBV感染者不良心血管事件（心肌梗死和缺血性卒中）发生风险降低 [ 13 ]。但也有研究发现，HBV是独立于代谢综合征和其他代谢相关危险因素（年龄、性别、BMI、吸烟等）的早期动脉粥样硬化危险因素，CHB患者颈动脉粥样硬化斑块检出率（32.7%）明显高于非活动携带者（17.2%）和健康人（18.4%） [ 14 ]。
二、血脂异常对HBV预后的影响
1．血脂异常对肝纤维化进展及HCC发生的影响
代谢因素对HBV感染者预后的潜在影响尚不明确。大多数研究认为，血脂水平降低与HCC的风险升高相关。来自韩国的大样本前瞻性研究发现，HCC发病率随着TC和LDL-C水平升高而降低 [ 15 ]。Li等 [ 16 ]提出TG>1.48 mmol/L和HDL-C>1.01 mmol/L的患者发生HCC的风险明显更低。Cao等 [ 17 ]在东亚人群中通过孟德尔随机化方法发现较高的LDL-C水平与较低的HCC发病风险存在因果关系，并通过中介分析证明冠状动脉粥样硬化性心脏病起中介作用，中介效应占比为58.52%。但也有研究发现血脂异常是肝纤维化和HCC发生发展的危险因素。Lam等 [ 18 ]发现血脂异常可以促进显著肝纤维化患者发生HCC。血脂异常也与脂肪性肝炎的发生发展相关，而后者会增加CHB患者肝纤维化进展的风险，故血脂异常也可能通过脂肪性肝炎间接促进肝纤维化进展 [ 19 , 20 , 21 ]。综上所述，血脂过低和血脂异常对于HBV感染者的预后均可能有不利影响。
2．血脂异常对抗病毒疗效的影响
目前，关于血脂异常对于抗病毒疗效影响的研究较少。Xia等 [ 22 ]发现合并血脂异常会降低CHB患者接受核苷（酸）类似物[nucleos(t)tide analogues，NAs]治疗后的HBeAg血清转换率，但不影响持续病毒学应答率（sustained virological response, SVR）。目前已知血脂异常与脂肪肝发生相关。Liu等 [ 23 ]进行的前瞻性研究发现CHB合并脂肪肝患者的恩替卡韦（ETV）治疗病毒反应率低于单纯CHB患者（75% vs 90%）。另一例回顾性研究发现合并脂肪肝不影响ETV治疗的CHB患者96周SVR和HBeAg血清转换率，但可降低远期生化应答率，并且与脂肪肝严重程度呈正相关 [ 24 ]。总之，血脂异常可能对于HBV感染者的SVR、HBeAg血清转换率和ALT正常化率有影响，脂肪肝或许在其中发挥中介作用。
3．他汀类药物治疗对于HBV感染者预后的影响
他汀类药物是降胆固醇治疗的基础药物 [ 25 ]。现有研究发现他汀类药物能降低慢性肝病患者（尤其是CHB和丙型肝炎患者）HCC的风险。Goh等 [ 26 ]进行的回顾性队列研究发现，他汀类药物的使用与HBV相关HCC发生风险呈负相关（校正风险比为0.36，95% CI: 0.19~0.68)，随访7.2年期间仅9.1%CHB患者新发HCC，并且他汀类药物降低HCC风险的获益是剂量依赖性的。Kim等 [ 27 ]通过Meta分析发现，他汀类药物可能与慢性肝病患者较低的肝功能失代偿率和死亡率相关，并可能降低慢性肝病患者的门静脉高压。然而，另一项针对观察性研究的Meta分析结果显示，他汀类药物与HCC发病率的关联没有统计学意义，该项研究未针对HCC患者的基础疾病（CHB、丙型肝炎和脂肪肝等）进行亚组分析 [ 28 ]。这种结论上的不一致性，可能是因为观察性研究中使用他汀类药物的患者基线胆固醇水平较高，而后者与HCC风险较低相关 [ 15 ]，导致他汀类药物与HCC的相关性被高估。
4．CHB合并ASCVD患者的血脂管理
目前指南并未单独指出CHB合并ASCVD患者的血脂控制标准。《中国血脂管理指南（2023年）》中提出LDL-C<1.8 mmol/L有利于ASCVD患者的二级预防 [ 25 ]。HBV感染者的血脂水平对于预后有多重影响：一方面，过低的TG、TC、LDL-C水平与CHB患者HCC风险增高相关；另一方面，血脂异常可能影响抗病毒治疗疗效，同时也会促进CHB患者的肝纤维化和HCC的发生和进展。根据现有研究及指南，对血脂的管理有两点建议：（1）建议CHB患者保持HDL-C>1.01 mmol/L [ 16 ]；（2）在满足ASCVD预防的基础上 [ 25 ]，不必追求过低的TG、TC、LDL-C，有利于降低HBV患者HCC风险。未来研究可进一步探索不同血脂水平及降脂药物使用对于CHB患者的预后和ASVCD风险的影响，从而明确CHB合并ASCVD患者更合适的血脂控制标准。
三、CHB合并血脂异常患者的抗病毒治疗
1．抗病毒治疗对于血脂和心血管风险的影响
现有研究发现不同的NAs对于血脂的影响不同，ETV、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）和丙酚替诺福韦（TAF）是临床上最常用的NAs，分别对这3种药物对血脂和ASCVD风险的影响进行总结阐述如下。
（1）ETV对于血脂没有明显影响
目前关于ETV对血脂影响的研究结论基本一致，即ETV对于脂代谢无明显影响。Shaheen等 [ 29 ]和Suzuki等 [ 30 ]先后证明CHB患者接受ETV治疗后TC、TG、LDL-C、HDL-C和oxLDL等无明显变化。另外，土耳其的一项研究发现，TDF经治患者转换为ETV治疗后，TG、TC、LDL-C升高，HDL-C降低，但是差异无统计学意义 [ 31 ]。目前尚未发现ETV有增加ASCVD风险的作用。
（2）TDF可能有降脂和降低心血管风险作用
TDF的降脂作用首先在患有高脂血症的HIV感染者中被发现。随着TAF作为新的替诺福韦前药被使用，Milinkovic等 [ 32 ]和Squillace等 [ 33 ]先后发现将抗逆转录治疗方案中的TDF调整为TAF后，HIV感染者体重、LDL-C、TG和血糖等指标都增加；如果再将TAF换回TDF，升高的血脂可以恢复。Shaheen等 [ 29 ]则研究TDF对CHB患者血脂影响，在对252例接受TDF抗病毒治疗的HIV阴性CHB患者进行随访后发现：TDF治疗1年后TC、LDL-C和HDL-C均较基线时明显降低，进一步发现TDF对CHB患者的降脂作用。也有研究发现TDF对血脂没有明显影响。陈丽文等 [ 34 ]发现，TDF治疗96周以上，患者血脂TC、TG和LDL-C等指标较基线均无明显差异性。而Byun等 [ 35 ]则发现，TDF治疗48周后，TC、LDL-C和HDL-C均增加。值得一提的是，这两项研究的受试者在纳入前已接受超过48周的TDF治疗，并且这两项研究的受试者在基线时血脂平均水平在正常范围。另外两项研究对TDF治疗的CHB患者随访168周后发现，血脂水平在前24周明显下降，在24~168周保持相对稳定、波动于正常范围内 [ 36 , 37 ]。TDF治疗的持续时间和基线血脂的不同或许可以解释不同研究结论的差异，可通过对CHB患者进行长期随访并根据血脂情况分层分析进一步明确TDF对于血脂的作用机制。
Gagliardini等 [ 38 ]研究使用10年Framingham风险评分（Framingham risk score，FRS）评估心血管风险，发现中高危FRS的HIV感染者在接受TDF为主的治疗方案后的TC、LDL-C和FRS降低，即TDF对血脂的作用可以降低心血管风险，并且这种作用在心血管风险较高的患者中更明显。
（3）TAF对血脂异常者有恶化血脂作用，但不影响心血管风险
与其他两种一线NAs相比，TAF对血脂的影响没有统一的结论。大多TDF-TAF序贯治疗的研究发现，从TDF转为TAF治疗后血脂水平升高，但只有不到5%的CHB患者需要启动降脂治疗，大部分患者血脂波动在正常范围内 [ 33 , 34 , 35 , 39 ]。对于初治CHB患者，TAF治疗48周后血脂无明显变化 [ 40 , 41 ]。一项随机双盲临床试验发现，部分患者在接受TAF治疗后LDL-C升高，他们大多数在基线时即有血脂异常，而对于已使用降脂药物治疗的血脂异常患者，TDF和TAF治疗后的血脂差异无统计学意义 [ 42 ]。通过纳入现有的研究数据，一项网状Meta分析（总共纳入2 614名受试者）进一步发现，与未抗病毒治疗患者对比，TDF治疗者血脂更低，而TAF和ETV对血脂无明显影响 [ 43 ]。故推测，接受TDF-TAF序贯治疗的CHB患者血脂升高的原因与TAF本身无关，而是源于TDF降脂作用的暂停，分析原因：TDF转化为TAF和ETV都会导致血脂升高，且两者间无明显差异 [ 44 ]，此外CHB患者从其他NAs转换到TAF治疗后血脂不会明显升高 [ 39 ]。最后，TDF-TAF序贯治疗和TAF单药治疗的CHB患者心血管风险评分均不会明显增加 [ 38 , 44 ]，进一步说明TAF不会增加心血管疾病风险。
综上所述，TDF转换为其他抗病毒药物（如TAF和ETV），可导致血脂相对升高，尤其是对于本身具有高脂血症的患者，需警惕TAF对血脂潜在的恶化作用。但是目前并没有TAF导致心血管疾病的风险升高的依据。
2．CHB合并血脂异常患者的抗病毒药物选择
TDF和TAF均为替诺福韦（TFV）的前药，与TDF相比，TAF具有更大的血浆稳定性，在穿透病毒感染细胞时基本保持完整，这种稳定性使其能够在细胞内实现高水平的TFV二磷酸，故而TAF的使用剂量（25 mg/d）远低于TDF（300 mg/d） [ 45 ]。由于全身高暴露剂量，TDF使用过程中存在肾脏和骨骼不良反应（如范可尼综合征、尿崩症和骨脱矿等） [ 46 , 47 ]。Agarwal等 [ 48 ]和Buti等 [ 42 ]进行的随机双盲非劣效临床试验均发现TAF和TDF治疗后病毒抑制率差异无统计学意义，而TAF组骨质减少病例更少、血清肌酐平均增幅更小。即TAF在发挥同等抗病毒作用的情况下，肾脏及骨的不良反应发生率降低，因此具有肾脏损害、骨质疏松等疾病的患者往往选用TAF治疗。
现有研究监测到TDF可降低TG、TC、LDL-C [ 29 , 32 , 33 ]和心血管疾病风险 [ 38 ]，故有代谢相关疾病的患者可选用TDF。但目前研究未提示TDF可替代降脂治疗，因此在评估患者血脂达到启动降脂治疗指征后应及时加用降脂药物（如他汀类）。TDF治疗患者若因为不良反应改用TAF或ETV，在调整抗病毒药物之后血脂可能会相对升高，根据目前研究，这种血脂变化可能是在正常范围内，不会增加ASCVD风险，建议先进行生活方式干预（合理膳食、增加体力活动、减轻体重、戒酒等），随访3~6个月后若血脂持续升高，可加用降脂药物 [ 25 ]。
四、结语及展望
HBV感染与血脂代谢以及ASCVD风险的关系目前尚不明确，可能存在其他代谢相关因素的中介效应和其他合并症（如脂肪肝）"中和作用"的多重影响。探讨CHB合并ASCVD患者的血脂管理时需要综合考虑多方面因素：（1）低血脂水平与CHB患者HCC风险增高相关；（2）血脂异常对于CHB患者预后有不利影响；（3）他汀类药物可能降低患者的HCC发生风险。NAs可能影响血脂水平，TDF可降低血脂及ASCVD风险，可用于ASCVD风险较高患者；TDF治疗后转换为ETV、TAF治疗的患者血脂可能会相对升高，但目前尚无研究发现ETV和TAF会增加ASCVD风险。
在CHB合并ASCVD患者临床管理方面，仍然可以进一步探索：（1）探索不同血脂水平及降脂药物使用对于CHB患者发生HCC和ASVCD风险的影响，从而明确CHB患者适合的血脂范围；（2）探索不同抗病毒药物对于血脂、ASCVD风险的影响，以进一步为临床选择抗病毒方案提供参考。
引用：童可欣,黄文祥. 慢性乙型肝炎合并高脂血症患者的抗病毒治疗管理[J]. 国际流行病学传染病学杂志,2024,51(03)：205-210.