摘要
为达到WHO 2030年消除病毒性肝炎的目标,目前各国家/地区(美国、欧洲、亚太、中国)对非活动性乙型肝炎病毒(HBV)表面抗原(HBsAg)携带状态(IHC)的诊治提出了并非完全一致的推荐意见。我国IHC患者约3096万,我国《慢性乙型肝炎防治指南》针对IHC给出了更为积极的推荐意见。本文就IHC抗病毒治疗的利弊对已有的临床研究结果展开综述。我国非活动性乙型肝炎病毒(HBV)表面抗原(HBsAg)携带状态(IHC)的比例约36.08%[1],推算我国IHC人群约3096万。目前各国家/地区(美国、欧洲、亚太、中国)的慢性乙型肝炎(CHB)防治指南对IHC的定义及治疗推荐意见并非完全一致,而随着对CHB自然史的深入研究及抗病毒治疗方案不断探索,HBV感染管理模式正在逐渐改变。各国家/地区针对是否扩大抗病毒治疗适应证进行深入地探索,但在扩大适应证方面,主要是针对免疫耐受期和不确定期的HBV感染者,针对IHC的探讨甚少。本文就IHC是否应该抗病毒治疗这一主题对已有的临床研究结果作一综述。书籍广告
IHC在不同的国家有不同的命名,并根据HBsAg、HBV e抗原(HBeAg)、HBV e抗体(HBeAb)、HBV DNA、ALT水平及肝脏组织学进行相应定义,见表1。IHC是CHB自然史中具有良好结局的阶段,既往指南对该类人群不推荐进行抗病毒治疗。即使国内外最新指南[7-10]对于CHB抗病毒治疗的适应证均已逐步放宽,但IHC患者,尤其是根据2022年我国《慢性乙型肝炎防治指南》[6](简称2022年指南)定义的IHC患者,多数仍不符合现有的抗病毒治疗指征。目前针对IHC是否抗病毒治疗仍存在争议。本文根据不同指南严格定义的IHC人群,就现有文献进行综述,分析抗病毒治疗的利弊。IHC处于CHB自然史的免疫控制阶段,其疾病进展相对缓慢,相对于CHB而言,发展为肝细胞癌(HCC)的机率明显减少。HBsAg定量检测方法在临床广泛应用及HBsAg动力学的研究为重新定义IHC及其临床管理提供了新的思路。将HBV DNA≤2000IU/ml联合HBsAg<1000IU/ml用于界定IHC,预测IHC的阳性预测值(PPV)为83%～88%,阴性预测值(NPV)为74%～97%,IHC患者再激活的概率极低[11]。一项对亚洲人群的研究发现,在HBV DNA<2000IU/ml的患者中,HBsAg<1000IU/ml的人群20年累计HCC发生率仅2%,而HBsAg>1000IU/ml的人群20年累计HCC发生率高达8%[12],即严格定义的IHC发生终末期肝病的几率低。
IHC患者每年的肝炎复发率为1.1%,根据国际各大肝病学会指南,对于IHC患者可随访到肝炎复发再进行抗病毒治疗。有队列研究发现,对于发生HBeAg血清学转换后进入IHC期且未发生肝硬化的儿童患者,随访过程中对肝炎发作患者及时进行抗病毒治疗,在此措施下长达30年的随访没有IHC患者发生肝硬化[13-14]。且随访过程中,部分IHC患者自发HBsAg清除;长期随访研究结果发现血清HBsAg越低,HBsAg清除率越高,HBsAg<200IU/ml是HBsAg开始自发性清除的阈值[15]。有研究表明,HBsAg水平<100IU/ml比100～1000IU/ml的水平更好,可更好地辨别出无活性IHC、5年和10年HBsAg自发清除率更高的IHC[16]。一项研究表明,HBsAg水平<100IU/ml的IHC患者HBsAg清除率在随访1年后为44%、随访3年后为56%,而HBsAg<10IU/ml的IHC患者HBsAg清除率在1年后为67%[17]。低水平的HBsAg水平带来低HCC发生风险。而我国2022年指南定义的IHC患者会有更高比例的患者HBsAg<200IU/ml,意味着根据我国最新指南的定义,IHC患者不进行抗病毒治疗仍能有较好的临床结局,甚至有较高的血清HBsAg自发清除率。从抗病毒治疗的角度来看,抗病毒治疗的CHB患者与未经抗病毒治疗的IHC患者发生HCC的风险相当。韩国一项随访近10年的队列研究倾向性匹配(PSM)了475例ALT>2倍正常上限(ULN)且接受核苷(酸)类似物(NAs)抗病毒治疗的HBeAg阴性CHB患者及475例未进行抗病毒治疗的IHC患者,研究发现治疗组显示出与IHC患者相当的死亡/移植风险(HR=0.68,P=0.260),但IHC患者发生HCC风险低于治疗组(HR=1.18,P=0.049)[18]。一项研究纳入1378例HBeAg阴性、ALT>2ULN且HBV DNA≥2000IU/ml、初治CHB并接受NAs治疗的患者和1014例IHC患者,比较各组间的累计HCC发病率。结果发现无论是否存在基线肝硬化,CHB组5年HCC累计发生率为11.4%,而IHC仅为1.5%;分层发现基线为肝硬化的患者5年HCC累计发生率为17.4%,而IHC仅为6%(P=0.015);基线无肝硬化的患者5年HCC累计发生率为7.2%,而IHC仅为0.8%(P<0.001)[19]。另一项研究比较了1291例用NAs治疗的病毒学应答HBeAg阴性CHB患者和741例IHC患者的临床结局,发现随访7年并在匹配年龄、肝硬化及肝脏硬度值(LSM)后,两组患者HCC累计发生率相当[20]。2022年指南对IHC的最新定义区别于以往的是:排除了原来IHC患者中属于“不确定期”的部分,而定义了IHC患者需要HBV DNA低于检测下限(大多数可检测至<20IU/ml),且肝脏组织损伤只是轻微。若按照最新定义,IHC不具有抗病毒治疗指征。可采取长期随访,直至出现HBV DNA阳性甚至肝炎发作时再进行抗病毒治疗。(2)从NAs的不良反应角度看待抗病毒治疗的弊端:目前没有使用NAs治疗IHC的前瞻性队列研究,故抗病毒治疗后的临床结局仍未明确。虽然目前指南推荐首选一线抗病毒药物(包括恩替卡韦、替诺福韦酯、丙酚替诺福韦、艾米替诺福韦等),但仍有部分患者服用拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定等抗病毒药物,且长期服用后仍可能出现耐药或药物不良反应;而因耐药或不规范停用药物后不规律随访可导致肝炎活动甚至肝衰竭等。同时,即使一线的NAs具有强效抗病毒、低耐药率等优点,但替诺福韦酯亦有可能导致骨密度下降、血磷下降、肾功能损伤等不良反应。NAs长期使用的安全性目前尚无明确数据。患者的依从性影响抗病毒治疗效果,随着服药时间的延长,患者的依从性逐渐降低,这就可能导致肝脏疾病进展,而绝大多数患者希望针对抗HBV的治疗疗程是有限的,而不是长期服用。(3)从NAs的停药标准角度看待抗病毒治疗的弊端:目前各个指南对于NAs药物治疗的停药时机有不同的推荐意见。亚太肝病协会[4]推荐抗病毒治疗2年以上,每半年检测HBV DNA均为阴性的HBeAg阴性CHB患者可考虑停药;对于肝硬化患者,如发生HBsAg清除并巩固治疗12个月及以上的CHB患者可考虑停药,但仍需进行密切监测。欧洲肝病协会[3]建议出现HBsAg清除及发生了HBsAg抗体转换,病毒阴性超过3年以上者可考虑停药。美国肝病协会[2]与欧洲类似,建议出现HBsAg清除,病毒阴性超过2年以上的CHB患者可考虑停药。而2022年指南建议一般需要更长期治疗,HBV DNA检测不到,HBsAg消失和(或)出现HBsAb,且经过巩固治疗至少6个月后才可考虑停药。整体而言,目前仍然建议长期抗病毒治疗至达到临床治愈,但临床治愈仅限于部分患者,仍有多数患者无法达到临床治愈,需要长期进行口服NAs治疗。我国是HBV感染高流行区,但CHB诊断率仅为22%,治疗率仅为17%[21],这与WHO提出的“2030年消除病毒性肝炎公共卫生威胁”的目标相差甚远;我国IHC患者人群庞大,而为了达到WHO提出的目标,亟需IHC相关的循证学证据来扩大抗病毒治疗适应证并提高CHB临床治愈率。不支持IHC进行抗病毒治疗的原因之一是其与CHB患者相比,疾病进展相对缓慢,预后较好。但当对照组设为健康人群时,IHC人群仍有较高的HCC发生风险。且多项研究发现,IHC人群中约20%可进展为HBeAg阴性CHB,约20%逆转为HBeAg阳性CHB[22-24],证实IHC患者在随访过程中仍存在免疫活动导致疾病进展。台湾地区一项长达13年的随访研究发现IHC发生HCC的风险和肝病相关死亡的年发生率分别是健康人群的4.6倍和2.1倍[25],提示IHC患者仍有进展为终末期肝病的风险。且IHC进展为HCC的风险与种族相关,亚洲IHC患者发生HCC的风险是欧美地区的10倍[26]。REVEAL-HBV前瞻性队列研究结果提示HBV DNA水平与HCC和肝脏疾病进展风险呈正相关,HBV DNA水平越低则发生HCC的风险越低[27],且越来越多的证据证实,有HCC肝硬化家族史、年龄>30岁,HBV相关的肝外表现等都增加了HCC及终末期肝病的风险,故多数肝病指南就HBV DNA阳性的患者扩大了抗HBV治疗的适应症[7-10]。(2)从IHC肝脏组织损伤角度看待抗病毒治疗的益处:不支持IHC治疗的另一个原因认为IHC患者无或轻微肝脏炎症。然而基线时IHC虽无肝脏组织损伤,但随访过程中即使ALT正常,仍可能存在免疫活动,鉴于免疫活动的动态变化、肝组织学的性质及重复肝活检的成本和风险,无法及时精准筛选出需要进行抗病毒治疗的IHC患者,导致HCC等终末肝病事件的概率明显升高,尤其是在CHB高发地区。美国指南或我国指南定义IHC肝脏组织轻微或没有炎症,可存在不同形式的肝脏纤维化,默认IHC可存在2级以上的肝纤维化,而这些患者需要抗病毒治疗。考虑针对IHC的随访研究发现,在那些发生HCC的IHC患者中,手术样本发现有91.3%的患者癌旁组织存在晚期肝纤维化[18],这样的研究结果间接提示IHC应该严格定义肝脏组织炎症和肝脏纤维化,而针对2级以上的肝纤维化患者,也应尽早进行抗病毒治疗。不支持IHC治疗的另外一个重要原因是目前仍无特效治疗药物,且需考虑使用抗病毒药物的经济负担、药物不良反应等因素。但随着抗病毒治疗方案的探索,HBsAg的清除率逐渐升高,如对于优势人群,NAs序贯/联合聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)-α治疗可显著提高患者的HBsAg阴转率[28]。以PEG-IFN-α为主的治疗方案治疗IHC从而获得高比例的临床治愈的研究陆续有报道(表2)。2017年陈新月团队开展了首个针对IHC患者治疗的前瞻性临床研究,该研究的治疗组应用PEG-IFN-α-2a单药治疗或联合阿德福韦治疗,对照组未接受治疗[29]。结果发现治疗组患者48周HBsAg清除率为29.8%,显著高于对照组(P<0.001);针对HBV DNA<20IU/ml的人群,治疗组患者48周HBsAg清除率高达51.1%,显著高于对照组(P<0.01)。PEG-IFN-α治疗IHC患者临床研究的Meta分析结果发现,在PEG-IFN-α治疗IHC疗程为48周的研究中,HBsAg总体清除率为47%;相比于对照组,经PEG-IFN-α治疗可增加IHC患者HBsAg清除的机率(RR=16.46,P<0.001)[30]。(4)从HBV DNA整合角度看待抗病毒治疗的益处:我国HCC的发生主要由HBV感染引起,HCC的发生大多数要经历三个阶段(慢性肝炎-肝硬化-HCC),这其中HBV感染导致的慢性肝脏损伤、DNA损伤及修复受损可能导致HBV DNA整合到宿主基因组,加上细胞损伤死亡及克隆扩增等,导致HCC的发生。故减少DNA整合的发生从而降低HCC发生风险至关重要。研究证实整合事件可发生于HBV感染的任何阶段,高HBV DNA及HBsAg水平意味着整合概率更高,那么作为HBsAg及HBV DNA低水平的IHC期,是否整合发生率低,进而发生HCC的风险低?高迁移率族蛋白B1(HMGB1)和多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1(PARP1)具有修复DNA的作用,Mukherjee等[31]分析了不同疾病阶段HBV感染者(急性乙型肝炎、IHC、肝硬化和HCC)外周血单个核细胞(PBMC)中HMGB1和PARP1 mRNA的表达。与对照组相比,HMGB1和PARP1的表达在CHB感染者PBMC中均显著降低;HMGB1和PARP1在IC组中表达降低。通过这些研究结果推断IHC患者PBMC细胞DNA损伤修复机制受损,其宿主基因组更易被HBV DNA整合。以上结果均提示IHC患者可能是HBV DNA整合的最佳阶段。NAs抑制HBV复制,从而间接减少了整合发生;而IFN则主要通过激活HBV特异性CD8+T淋巴细胞的杀伤反应抑制有选择性优势的整合细胞,促进对克隆扩增的免疫清除,从而可能抑制甚至清除既存的携带整合DNA片段的克隆性扩增肝细胞。最新研究发现对7例CHB初治患者及3例经过PEG-IFN-α治疗达到临床治愈的患者肝脏穿刺活检,并进行全基因组测序HBV整合位点,结果发现临床治愈患者HBV整合明显降低[32]。以HBsAg清除为目标的药物经济学评价NAs与PEG-IFN-α联合并延长的个体化抗病毒治疗策略的成本效益,通过开发建立包含HBsAg阴转的Markov模型,模拟HBeAg阴性CHB优势人群,结果发现与NAs单药治疗相比,针对特定HBeAg阴性CHB患者的长期联合治疗策略可能会延长质量调整生命年。但文章指出HBsAg≤10IU/ml的CHB患者才是该策略下最具成本效益的人群[33],然而HBsAg<10IU/ml的IHC患者的HBsAg清除率在1年后高达67%[17]。综上所述,IHC并非良性疾病状态,基于已有临床研究证据,如因基因型及人种的缘故,我国IHC人群有着较为不良的临床结局;此外基于PEG-IFN-α为主的治疗,IHC患者获得不同比例的临床治愈;故一些我国学者倾向于对IHC进行抗HBV治疗。但治疗后长期的临床获益数据未知,且以往的研究多为单中心、小样本的临床研究。虽然现有的一线口服药物抗病毒能力强、耐药发生率低、长期治疗安全有效,但没有IHC进行口服抗病毒药治疗的临床证据;从整合角度出发,NAs不能减少已发生的HBV整合,而PEG-IFN-α是否能减少已发生的HBV整合需要更多的证据。目前应开展对IHC患者治疗的研究,为抗病毒治疗的利弊提供更多的循证医学证据,如:(1)回顾性+前瞻性或前瞻性队列研究:比较IHC治疗组、未治疗组和HBeAg阴性CHB治疗组终末肝病事件发生率;(2)随机对照研究:比较IHC治疗组和未治疗组终末肝病事件发生率;(3)需要更多的临床联合基础研究,来证实抗病毒药物治疗能否减少已有的整合,从而进一步降低HCC的发生。最后通过药物经济学评价方法获取最佳获益人群,从而指导IHC患者的管理。近期由陈新月和高志良教授领衔开展的针对IHC人群的多中心、大样本临床研究“星光计划”,有望将来为IHC的诊治提供有力的循证证据。然而对于IHC中HBV DNA阴性,甚至HBsAg低水平的患者(即根据2022年指南定义的IHC),抗病毒治疗的利弊仍需未来的循证学证据来证实。引用：曾达武,朱月永.非活动性HBsAg携带状态抗病毒治疗的利与弊[J].临床内科杂志,2023,40(12):802-806.
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