ICH：原料药API的“有效期”将改为“复验期”？

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ICH：原料药API的“有效期”将改为“复验期”？

2017-06-27 制药工程论坛

原料药的有效期和复验期，一直是国内原料药企业比较纠结的问题，之所以纠结，是因为对于同时做国内和国际市场原料药的企业来说，原料药在有效期和复验期上规定的不同。

1、对原料药有效期和复验期规定的中外差异

在国内，CFDA一直沿用的适用于制剂产品的规则，对于原料药产品也像要求制剂产品一样，要求设定原料药的有效期！！

而在欧美，对原料药产品则没有有效期的概念，都是用的复验期的概念。

2、有效期和复验期的区别

有效期，顾名思义就是在一个期限内，产品质量是有效的；这个期限一结束，产品质量就不再有效，通常需要销毁或处理。

复验期，顾名思义就是在一个期限结束时需要重新检验来判断质量还是否有效。通过复验后，如果质量仍然合格，则可以继续使用，如果不合格，则销毁或处理。

3、原料药设置有效期还是复验期那个更加合理

对于原料药而言，由于大多数都是通过合成后纯化而来，而且不像制剂产品是直接用于患者。另外用来确定有效期或复验期的依据是稳定性试验，通过一定期限的稳定性试验来证明原料药在某一期限内的稳定性。通常情况下，是通过一段时间内原料药产品的质量仍然符合质量标准来判定。

对于原料药产品而言，在通过稳定性试验得出的这个期限产品质量通常都是合格的。因为在制定原料药的内控放行标准时一般都会考虑其在稳定性试验期间的质量变化。也就是说通常情况下，在这个期限到达时，原料药产品的质量仍然符合质量标准的概率依然很高。在这种情况下，如果我们设定的是复验期，那么在这个期限到期后，只要复验合格，那么这个原料药还是可以用于制剂生产的。

相反地，如果是设定为有效期，这个期限到达时，这个产品就需要销毁或处理，即便是其质量仍然百分百合格。

由此可见，虽然是一个有效期和复验期的定义上的差别，就有可能给企业带来很大的浪费，同时销毁经过大量合成反应（同时伴随着环境污染）生产出来的原料药产品，一方面销毁会产生污染，另一方面由于产品被销毁，其生产过程中带来的污染也变得毫无意义。

4、呼吁CFDA将原料药的有效期改为复验期

中国终于加入ICH了，在ICH中是推荐对原料药使用复验期的。见下面ICH Q7专家问答摘选：

27. Q. As a repackager of APIs, we usean expiry date only when one is given by the manufacturer. However, in a recentinspection, the investigator insisted that all APIs should have an expiry date.We believe this to be incorrect and would like to know what argument we shoulduse to defend the fact that most APIs do not have an expiry date.

问：关于原料药的重新包装商，我们只有在制造商提供相关信息的时候才使用“有效期”。但是在最近的一次检查中，检查官坚持要求原料药都必须有“有效期”。我们认为这是不对的，所以想知道我们可以怎么来说明原料药其实不用“有效期”的概念？

It would be recommended to say that you havea retest date, not an expiry date. Following Q7A, you should indeed have thatdate either on the label or on your certificate of analysis.

答：我们建议你使用复检周期，而不是有效期。根据Q7A 指南，你必须在标签或是你的分析报告单上有复检周期的规定。

21. Q. Why did Q7A expert work groupallow the option of a retest date being placed on the Certificate of Analysisor the container label?

问：Q7A 专家工作组为什么不允许在分析合格证或是容器标签上的复验期被替代？

The retest date allows for the user to extendthe usability of the product. An expiration date does not allow for extension ofuse. For this reason expiry dates were mandated for label use as C of As arenot always readily available.

答：复检期允许使用者延伸其产品的使用时间。有效期不允许这样的延伸使用。

这就是有效期一般不在标签或是分析合格证中使用的原因。

从原料药产品本身的性质来说，一方面设置复验期可以确保到了这个期限仍然合格的原料药产品不会被浪费；另一方面一般原料药即便是超过了复验期（比如企业因销售原因积压了大量的超过复验期的原料药产品），只要复验合格，仍然可以销售（比如性质很稳定的原料药产品），即便是复验不合格，也可以通过精制的方式处理后销售。实际上通常原料药产品经过精制得到的原料药产品质量相对通过一系列合成步骤得到的原料药产品质量要好的多。（更多这方面的描述见原料药过有效期后是否可以重新精制后销售的问题。）

现在中国目前世界上最大的原料药生产国，原料药生产带来的污染问题也不容小觑，假如就是因为一个有效期的问题再增加不必要的污染就大可不必了。在此，接着中国假如ICH的东风，在此呼吁CFDA，尽快将原料药的有效期的要求变更为复验期吧！！这可以一件利国利民的大好事儿啊！！

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>>>物料管理

来源：GMP风云社

责编：工艺组

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---由远大医药熊丹提供

二、发起组织机构：

注册组织：EU（欧盟），FDA（美国食品与药品管理局），MHLW（日本厚生省）

工业组织：EFPIA（欧洲制药工业协会联合会）， JPMA（日本制药工业协会），PhRMA（美国药物研究和生产联合会）

观察组织：EFTA（欧洲自由贸易协会），Health Canada（加拿大卫生局），WHO（世界卫生组织）。

三、ICH文件分类：

ICH文件分为质量（Q，QUALITY）、安全(S，SAFETY)、有效性（E，EFFICACY）和综合类（M，MULTIDISCIPLINARY）四类文件。

四、ICHQ家族的成员：

现在目前ICH Q家族中有28个文件，以Q表示

五、ICHQ新成员意义与展望：

2014年9月，ICH Q12 Technical and RegulatoryConsiderations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management（《药品生命周期管理的技术和法规考虑》）的概念稿定稿。

从这篇介绍中，我们知道在2003年，ICH确定了一个质量愿景：建立一个贯穿于产品整个生命周期的统一的制药质量系统，同时强调质量风险管理和科学的综合方法。ICH已经颁布了几个指南（Q8—Q11）来实现这个愿景。而ICH Q8-11重点在于产品生命周期的研发阶段，所以ICH 开发Q12的目的是着重于生命周期的商业生产阶段。ICH Q10引进了质量风险管理和知识管理的概念，它们是推进器，通过提供基于科学和风险的方法，能够促进产品实现、维持控制状态、实现持续改进。ICH Q9 是关于质量分析管理的，介绍了这个推进器的细节，但对于知识管理涉及内容比较少。

ICH Q10介绍了质量管理体系中变更控制的有限的一点信息，现在看来监管部门需要更多的信息来对变更进行管理，只有这样他们才能够更加理解和信任变更，以实现所谓的“操作的灵活性”。于是，ICH Q12在以下方面进行了统一规定：

1、Regulatory Dossier法规注册
本指南中开发了一个统一的方法用于“法规承诺”，这个方法有助于批准后变更；

指南中列出了注册资料中用于法规评估和检查所必须的细节和信息，以便于创建更便利的批准后变更管理的体系；

2、制药质量体系
本指南基于产品、工艺和/或临床知识，为统一的基于风险的变更管理体系建立标准，以便高效评估变更对产品质量、安全、功效的影响。

加强知识管理，保证整个产品生命周期内知识的连续性。

3、批准后变更管理方案

引入批准后管理方案的概念可以有助于你主动的识别批准后变更、确定申报机制和法规部门对此的评估。

为批准后变更管理方案建立标准以便于各地区采用。

鼓励QbD用于批准后变更管理方案。

4、ICH Q12可能实现以下目标：

统一变更管理，可以使企业和监管者在产品的整个生命周期内更好的管理CMC变更。

便于实现基于风险的法规监管和对评估及检查的资源优化。