我国第一个抗CD20 CAR-T专利获得授权，西比曼开启CAR-T产品产业化之旅
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各位看官，可能还记得，在之前第52届ASCO会议上，以CD19为靶标的嵌合抗原受体修饰T细胞（CAR-T）临床结果令人鼓舞，再次引起国内外学者及投资者的广泛关注。但是，今天瑭晓想给大家介绍一下B细胞恶性肿瘤另一个热门靶标——CD20分子，这也是西比曼正在着力开发的CAR-T细胞靶标之一。同时，瑭晓也将介绍一下近期西比曼在抗CD20 CAR-T细胞专利授权方面所取得的一些关键进展。
众所周知，CD20为一种人B淋巴细胞限制性分化抗原，由MS4A1基因编码（位于11q12），该抗原为一种疏水性4次跨膜蛋白（如下图1所示），分子量大约为35kD（全长297aa，具体功能域请见下表1），别名有B淋巴细胞表面抗原B1、Bp35、白细胞表面抗原Leu-16、跨膜4域亚家族A成员1等。该蛋白功能可能涉及调节B细胞活化和增殖，可能作为钙离子通道发挥作用。
图1 表达于B淋巴细胞的CD20分子示意图
（引自Pescovitz MD. Am J Transplant. 2006, 6(5 Pt 1):859-66.）
表1 CD20分子的拓扑结构及其描述（引自http://www.uniprot.org/）
CD20主要位于前B和成熟B淋巴细胞上（如图1）。该抗原表达于大部分B细胞非霍奇金淋巴瘤细胞上，但不表达于干细胞、原B细胞、正常浆细胞或者其他正常组织（如图2和3）。浆细胞幼稚细胞和刺激后的浆细胞可能表达CD20。
图2 B淋巴细胞不同发育阶段CD标志物表达
（引自Pescovitz MD. Am J Transplant. 2006, 6(5 Pt 1):859-66.）
图3 B淋巴细胞发育过程中CD19和CD20表达及相关肿瘤情况
（引自Blanc V, et al. Clin Cancer Res. 2011, 17(20):6448-58.）
由于在B淋巴细胞发育阶段的表达特点，因此它已经被选定为治疗B细胞淋巴瘤和白血病的靶点之一，所开发成功的单抗药物Rituximab（Rituxan,Genentech, Inc，FDA批准于2011年1月，用于NHL治疗）、Obinutuzumab（Gazyva，Genentech,Inc，FDA批准于2013年11月，用于CLL治疗）、Ibritumomab tiuxetan（Zevalin, IDEC Pharmaceuticals Corp., FDA批准于2002年2月，用于NHL治疗）、Tositumomab（Bexxar，GSK，FDA批准于2003年6月，用于NHL治疗）和Ofatumumab （Genmab，FDA批准于2009年10月，用于CLL治疗）。
自然CD20也已经成为B细胞淋巴瘤和白血病CAR-T研究的热门靶点之一，解放军总医院生命科学院分子免疫学研究室主任韩为东教授也一直致力以CD20为代表的具有知识产权的CAR-T创新药物的转化医学研究，早在2014年韩为东教授带领的研究和临床团队就在就发表了抗CD20 CAR-T细胞治疗难治晚期弥漫大B淋巴瘤的临床试验结果，显示抗CD20CAR-T细胞联合减瘤预处理方案能延长肿瘤消退（Wang Y, et al. ClinImmunol. 2014）。同时，该团队也向国家知识产权局申请了CD20 CAR-NKT专利（工程化CD20靶向性的NKT细胞及其制备方法和应用，专利申请号：201410062069.7）。
2015年初，西比曼选择与韩为东教授进行战略合作，借助自身在生物医药领域转化医学的成功经验及充足研发资金优势，协助韩为东教授开展以CD20为代表的具有知识产权的CAR-T创新药物的转化医学研究。一项相关抗CD20 CAR-T治疗复发或难治B细胞非霍奇金淋巴瘤的Ⅱa临床试验结果显示患者治疗后总的客观反应率为81.8%（Zhang WY, et al. Signal Transduction and TargetedTherapy, 2016）。近日，西比曼从国家知识产权局获悉，韩为东及其带领的研究和临床团队发明的抗CD20 CAR-NKT专利已经获得国家知识产权局授权，成为我国第一个获得国家知识产权局授权的抗CD20 CAR-T专利。
西比曼生物科技集团首席执行官刘必佐在采访中表示，该专利的授权将成为抗CD20 CAR-T向产业化转化的标志。同时，团队已经完成CAR-T细胞制备工艺与流程中心化、标准化、自动化工作，为加快细胞治疗产品的转化与应用工作奠定坚实基础。下一步，西比曼将借助资深科学及管理团队、符合美国FDA及我国国家标准的GMP生产设施和先进的冷链温控系统（IT云系统）等方面优势，为将来CAR-T产品申报注册做积极准备，这势必会为我国CAR-T细胞免疫技术进入产业化阶段带来了和鼓舞希望。
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