细胞和基因治疗的病毒载体制造面临紧缺，选用CMO/CDMO公司服务或能加快进程丨医麦猛爆料
外包今天是2018年12月12日
农历十一月初六
医麦客：商业化进程可能面临病毒载体紧缺
2018年12月12日/医麦客 eMedClub/--下一代治疗方法如嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗在美国的批准已有一年，其中诺华和吉利德/Kite分别获得了一次性血液癌症疗法Kymriah和Yescarta的成功。这些CAR-T疗法也在于今年获得欧盟的批准，并且英国国民保健服务中心（NHS）同意为其提供资金。
此外，Spark Therapeutics 的体内基因疗法Luxturna已获得美国和欧盟的批准，各监管部门正在评估市场上的下一个批准，例如欧洲药品管理局（EMA）已于今年10月受理bluebird bio的LentiGlobin用于输血依赖性β地中海贫血的上市申请，美国食品药品监督管理局（FDA）于今年12月初受理诺华的ZOLGENSMA（AVXS-101）用于1型脊髓性肌萎缩症（SMA）的上市申请。
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目前，25种独特的基因疗法已经达到III期或已经申请批准。涉及这些疗法的大约33个单独的III期试验正在进行，针对多种适应症，以癌症、血友病和其他罕见疾病为主。第二阶段基因治疗研发管线规模更大，目前共有150种产品，正在进行近100项的II期研究。
载体是基因治疗的关键组分，因为它充当基因进入靶细胞的递送载体，允许遗传物质进入细胞并被细胞摄取，无论是在体还是体外基因疗法，都发挥着提供遗传指令以表达或阻断基因的功能。
目前，超过一半（约59％）正在开发的候选基因疗法使用病毒载体，而只有13％通过非病毒载体（如质粒）递送。另外管线中也有28％的比例载体类型无法确定，因为没有公开。
病毒作为基因传递载体具有许多优点，例如实现有效的基因转移和长期或瞬时转基因表达。由下表可知，腺相关病毒（AAV）已成为基因治疗开发者最常用的载体，其次是慢病毒和腺病毒。
基因治疗管线中的载体类型和病毒载体类型（图片来源：PharmaProjects）
基因治疗开发商需要为其产品提供稳定的载体供应。在早期临床试验时，这可能不是一个问题，因为只需治疗较小的患者群体。然而，随着这些公司从较小规模的试验转向更大规模的试验，然后进行大规模生产以实现商业化，载体的供应成为生产制造环节的关键挑战，并且可能是细胞和基因治疗领域中最大限制因素之一。
此外，基因疗法递送载体的制造昂贵且耗时，并且更多的是个性化的过程。美国FDA局长Scott Gottlieb强调载体生产是一个值得关注的问题，并指出大约80％的基因疗法标准审查时间针对制造和质量问题。他说，FDA正在内部以及和合作伙伴一起开展工作，以提高用于生产基因治疗载体的细胞系的产量。
不久前，FDA宣布了一项名为INTERACT的新计划，该计划将包括基于细胞的再生药物和基因疗法，并鼓励这些开发商在早期或临床前阶段与FDA建立正式会议，讨论与临床试验相关的化学、制造和控制（CMC）问题，就像已经接受再生医学高级治疗（RMAT）指定的开发商一样。
细胞和基因治疗市场对制造业的需求将为合同制造组织（CMO）或合同开发和制造组织（CDMO）提供大量的机会，并且这种需求可能会超过供应。目前，已经有一些CMO/CDMO公司具备相关的制造能力。
病毒载体制造的CMO/CDMO（资料来源：newsedge.com）
◆ Lonza是一家拥有百年历史的瑞士CDMO巨头，该公司的细胞和基因治疗负责人Thomas Fellner认为，如果他们（后期基因治疗公司）同时都需要外包其产品的制造，CMO部门可能不能够应对。但毋庸置疑的是，各大CMO/CDMO公司正在努力加强相关的生产能力。
2018年4月，Lonza在德克萨斯州皮尔兰开设了一个占地300,000平方英尺的制造工厂，用于细胞和基因治疗，据称是世界上最大的此类工厂。该工厂将负责从概念到临床前测试，临床试验和商业化的开发活动。
除了Lonza之外，其他CMO也在基因治疗市场建立了载体制造能力。
◆ MilliporeSigma几十年来一直参与病毒载体制造，不仅与行业参与者，还与学术界和医院签约。该公司于2010年被德国默克（Merck KGAA）收购，并与Sigma-Aldrich（后来也被Merck KGaA收购；之前称为Sigma Aldrich Fine Chemicals [SAFC]）整合，以BioReliance品牌提供这些服务。
MilliporeSigma表示，其位于加利福尼亚州卡尔斯巴德的制造工厂近年来已大大扩展，提高了质量要求和监管产量，包括16个模块化病毒散装制造洁净室套件。
◆ Oxford BioMedica是英国慢病毒载体的制造巨头，同时拥有帕金森病、癌症、眼科疾病的候选产品。为了应对未来的增长，该公司正在进行扩建，最近收购了84,000平方英尺的生产设施，将包括用于载体生产的四个45,000平方英尺的GMP洁净室套件，两个填充/完成套件，以及仓库和质量控制（QC）实验室。一旦在2020年开放，将使其生物加工能力增加一倍以上。
该公司的首席技术官（CTO）预测，随着合作伙伴关系和制造设施和能力的扩大，Oxford BioMedica将占据全球25-30％的慢病毒载体市场。
◆ 在国内，CDMO巨头药明生物于上个月在上海160,000平方英尺的生物制剂创新中心以及北京附近的一个2.4亿美元的生产基地破土动工。本月初，其位于中国境外的第一个工厂开始建设，这是位于爱尔兰劳斯郡的一个价值3.25亿欧元的一次性制造设施，将用于生产商业的生物药物。该公司还计划在新加坡和美国建立全球工厂。
药明生物在爱尔兰的工厂（图片来源：biopharma）
许多基因治疗开发商选择与CMO/CDMO签订合同来制造产品，但仍然存在需求超过供应以及潜在的巨大成本的风险，人们担心这种模式的可持续性。有些基因治疗开发商在准备商业化时也已经建立了自己的制造能力，或者正在这样做。例如，基因治疗领导者bluebird bio。
该行业可以选择建立自己的工厂、外包或采用两种策略的组合，这很大程度上取决于个别公司的需求和要求，以及所涉及的治疗方案，包括试验规模、目标适应症和患者人群。
细胞和基因治疗是一个即将腾飞的领域，大规模制造是商业化的必经之路，同时也是一大挑战。如何衡量CMO/CDMO与内部制造的利弊，需要各家公司作出更全面的考量。
同时，随着CMO/CDMO公司的不断拓展和完善病毒载体制造能力，相信未来将有更多的细胞和基因治疗公司会选择CMO/CDMO公司的外包服务。
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参考出处：
http://new.newsedge.com/servlet/StoryRetrieval/GetStory?format=mobilehtml.xsl&key=J0JsLWndFCYlPuZQIQDXayz-8CtR-SEoE9c8awtf1uQwxYTD7TRHjoD-Xe-x3b6KlwBR22w4qFzuCNkP-vG9IFlveuclSotbfbLPnAc8iklJBUIHVzvsXXvtnQOHpZSW&client=rssfeed_7579_s103439&track_id=36741662
https://www.outsourcing-pharma.com/Article/2018/12/05/Voyager-taps-Brammer-and-Fujifilm-for-gene-therapy-development-programhttp://www.pharmtech.com/yposkesi-announces-agreement-principle-axovant-expand-gene-therapy-manufacturing-capacityhttps://www.biopharma-reporter.com/Article/2018/12/10/Oxford-BioMedica-to-capture-25-30-of-lentiviral-vector-market-by-2026-predicts-CTOhttps://www.biopharma-reporter.com/Article/2018/12/10/Oxford-BioMedica-to-capture-25-30-of-lentiviral-vector-market-by-2026-predicts-CTO
http://www.pharmtech.com/yposkesi-announces-agreement-principle-axovant-expand-gene-therapy-manufacturing-capacity
https://www.biopharma-reporter.com/Article/2018/12/10/Oxford-BioMedica-to-capture-25-30-of-lentiviral-vector-market-by-2026-predicts-CTO
https://www.biopharma-reporter.com/Article/2018/12/10/Oxford-BioMedica-to-capture-25-30-of-lentiviral-vector-market-by-2026-predicts-CTO
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