2年随访100%生存率，Orchard针对免疫缺陷症的慢病毒基因疗法或于明年提交BLA丨医麦猛爆料
2019年2月25日/医麦客 eMedClub/--总部位于英国伦敦的Orchard Therapeutics最近为人熟知，一方面是由于去年4月的一起收购事件，制药巨头葛兰素史克(GSK)向其出售了一组罕见病基因疗法，包括欧盟批准的第二款基因疗法Strimvelis，用于治疗因腺苷脱氨酶缺乏引起的重症联合免疫缺陷症(ADA-SCID)儿童患者。
作为交换条件，GSK获得该公司19.9％的股权和董事会席位以及与该投资组合相关的未公开特许权使用费和商业里程碑付款。
而在融资方面，Orchard并不缺乏投资者，从2015年的成立推出，到去年8月完成C轮融资、10月纳斯达克上市，它用了短短3年。
而现在，该公司自行研发的首个基因疗法OTL-101有望于明年向FDA提交生物制品许可申请(BLA)。
■ ■ ■
OTL-101，是一种用于治疗ADA-SCID的自体离体造血干细胞基因疗法。2月22日，Orchard公司提供了为期两年的随访数据(n=20)。结果表明：在24个月时，治疗促使100％总生存(OS)和100％无事件生存(EvFS)。Orchard认为，试验达到了主要的终点。
ADA-SCID是由ADA基因突变引起的一种罕见的、危及生命的遗传性疾病。据估计，新生儿ADA-SCID的发病率为50万分之一(在美国)，20万-100万分之一(在欧洲)。
ADA酶的缺失导致免疫系统细胞功能紊乱，包括B、T和自然杀伤细胞。因此无法抵抗日常感染从而导致严重的并发症。如果没有及时治疗，这种疾病通常会在孩子出生后的两年内致命。1976年美国的一部影片描述了这些婴儿一出生因免疫力低下而被隔离在无菌塑料泡泡里，因此该疾病也被称为“泡泡男孩综合征”。
泡泡男孩（图片来源：thasso）
“在本试验中，一些患者的随访时间接近5年，与接受造血干细胞移植的历史对照组相比，接受OTL-101治疗的ADA-SCID患者总体耐受性良好，无事件生存率更高，“加州大学洛杉矶分校微生物学、免疫学和分子遗传学教授，该研究的首席研究员Donald B. Kohn博士说。 “我们对结果感到非常鼓舞，并期待着为这种严重和危及生命的疾病患者推进这一具有潜在变革意义的治疗方案。”
Donald B. Kohn（图片来源：UCLA）
Orchard首席科学官Bobby Gaspar博士评论说：“这些结果表明，通过移植自体、基因修饰的、长期重建的造血干细胞，免疫系统可以获得持久恢复。我们相信OTL-101有可能使ADA-SCID患者恢复免疫力以抵抗感染，过上更健康的生活。”
Orchard首席医疗官Andrea Spezzi博士继续说道，“在2019年的剩余时间里，我们专注于完成临床和制造工作，以便在2020年提交BLA申请。”
目前，OTL-101已获得美国FDA颁发的孤儿药指定以及EMA和FDA授予的突破性治疗指定。
2年随访，100%生存率
Strimvelis的获批，是基于来自18例儿科ADA-SCID患者接受Strimvelis治疗的数据。一项关键性研究(n=12)中，所有儿科ADA-SCID患者接受Strimvelis治疗后3年的存活率达100%。但推出至今的销售并不理想，预计Orchard在今年将加强商业化举措。
与Strimvelis一样，即将推出的先导基因治疗产品OTL-101旨在治疗罕见的危及生命的ADA-SCID。但与Strimvelis不同的是，OTL-101使用慢病毒载体递送正常的ADA基因拷贝，而不是Strimvelis的γ逆转录病毒。慢病毒被认为是一种更安全的载体。
通过体外转导患者自体的未成熟骨髓细胞(CD34+细胞)，随后回输至患者体内，这些经改造的细胞能够发育成不同类型的血液和免疫细胞，为患者提供终身产生淋巴细胞的能力，从而抵御感染。
试验概况
报告的数据是评估OTL-101安全性和有效性的试验的完整24个月结果。20名入组的儿科患者缺乏匹配的骨髓移植供体。治疗的患者接受24个月的随访，并与26例接受造血干细胞移植(HSCT)的ADA-SCID患者的历史对照组进行比较，其中12例来自配型相关供体(MRD)和14例来自配型非相关供体。接受OTL-101治疗的患者中位年龄为9.0个月，接受HSCT治疗的患者中位年龄为7.3个月。
有效性数据
• 在24个月时，OTL-101治疗促使100％总生存(OS)和100％无事件生存(EvFS)；与接受HSCT治疗的患者相比，OS增加12％，EvFS增加44%。
• 遗传修饰的细胞在使用OTL-101治疗的所有患者中都是可检测的，并且在治疗后维持24个月。ADA酶活性类似。
• 在使用OTL-101治疗的患者中观察到免疫重建的证据
- 治疗后24个月，接受OTL-101治疗的患者中有90％能够停止免疫球蛋白替代治疗，而接受HSCT治疗的患者为55％
- 在24个多月的时间里，每个方案治疗后停止30天后，OTL-101治疗的患者均未重新开始酶替代疗法(ERT)，而历史对照组中的3名患者在HSCT后接受长期ERT，7名需要额外抢救HSCT
安全性数据
• OTL-101治疗耐受性良好，具有良好的益处 - 风险特征；
• 没有报告死亡或移植物抗宿主病(GvHD)；在历史HSCT对照组中，报告了五种急性和三种慢性GvHD事件，包括一例由于GvHD导致的死亡
• 接受OTL-101治疗的20名患者中，9名经历了27次严重不良事件(SAE)。最常见的SAE是感染和胃肠道事件，其中一例菌血症SAE被认为与OTL-101治疗有关，并通过抗生素解决；两例免疫重建炎症综合征被认为与OTL-101无关，并用皮质类固醇解决。
免疫缺陷基因疗法，再次接近批准
每6万个胎儿出生时，就有1个婴儿没有完全正常功能的免疫系统，他们无法与最常见的感染作斗争。这种罕见且危及生命的遗传性疾病称为重症联合免疫缺陷病(SCID)。
国际上首个基因治疗试验，就是针对ADA-SCID的基因治疗。1990年，被称为“基因治疗之父”的William French Anderson医生领衔一项长期临床试验，治疗ADA-SCID的儿童。该试验使用莫洛尼鼠白血病病毒(MoMLV, 一种逆转录病毒)将ADA基因递送到分离的白细胞中，然后将这些基因修饰的细胞回输至患者体内，以求向ADA-SCID患者中引入健康的ADA基因。令所有人高兴的是，临床试验观察到儿童健康状况的显著改善。
该报告表明，基因治疗可以安全有效地用于病人。
除了已上市的Strimvelis和即将推出的OTL-101用于治疗ADA-SCID，针对其他形式SCID的基因治疗也正在开展。
2018年8月，Mustang Bio和圣犹达儿童研究医院共同宣布达成全球独家许可协议，双方将共同研发针对由IL2RG突变导致的X连锁重症联合免疫缺陷病(SCID-X1)的first-in-class基因疗法。正在进行一项针对2岁以下儿童进行的I/II期多中心临床试验，并且是世界上第一个针对SCID-X1婴儿的慢病毒基因治疗试验。
去年5月公布的结果显示，该疗法耐受性良好，8名接受治疗的患儿中有6名在治疗后3至4个月内显示免疫重建，其余2名患儿进展顺利。
面对这种毁灭性的疾病，基因疗法具有极大的治疗前景。我们期待该新生领域为患者带来的重生希望。
推荐阅读：
参考出处：
https://ir.orchard-tx.com/news-releases/news-release-details/orchard-therapeutics-presents-two-year-follow-data-versus
https://globenewswire.com/news-release/2019/02/22/1740293/0/en/Orchard-Therapeutics-Presents-Two-Year-Follow-Up-Data-Versus-Historical-Control-from-Registrational-Trial-of-OTL-101-for-the-Treatment-of-ADA-SCID.html
https://www.biospace.com/article/orchard-eyes-2020-for-filing-bla-for-gene-therapy-for-ada-scod-an-inherited-immune-deficiency-disorder/
https://seekingalpha.com/news/3436185-orchard-gene-therapy-shows-positive-action-rare-inherited-immune-deficiency-disorder
中国肿瘤免疫治疗行业虽然在快速发展，但仍然面临诸多的挑战。2019年医麦客再次邀请数十位包括新药政策制定专家，技术与临床应用专家，新药研发企业代表汇集中国上海，计划于2019年3月23日至24日召开第二届肿瘤免疫治疗技术研讨会，与来自全国500+行业精英一起探讨肿瘤免疫治疗药物的技术革新与发展趋势。
医麦客诚邀您参加
中国·上海
2019（第二届）肿瘤免疫治疗技术研讨会
后台回复“嘉宾”看大会邀请嘉宾
后台回复“日程”看大会详细日程
点击下方，抢先报名！