全球第二款上市CAR-T发布最新真实世界数据，目前该领域的市场竞争仍然激烈丨医麦新观察
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2020年5月24日/医麦客新闻 eMedClub News/--来自吉利德/Kite的CAR-T产品Yescarta（Axicabtagene Ciloleucel，Axi-Cel）于2017年秋季基于其单臂II期临床试验ZUMA-1的结果获FDA批准，用于复发性或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者的治疗。之后，在欧盟和加拿大也陆续获批上市。
鉴于临床试验经验往往不代表现实世界的临床实践，药物上市之后，其在广大患者身上的疗效和安全性仍然备受关注。美国淋巴瘤CAR-T联盟成员则在其17个参与中心评估了Yescarta作为标准疗法（standard-of-care，SOC）在其获批的适应症中的安全性和有效性。
近日，休斯敦MD安德森癌症中心的Loretta J. Nastoupil博士及其同事在《Journal of Clinical Oncology》杂志上在线发表了这一真实世界的数据，显示其在更大的病人群体中安全性和有效性与关键临床试验ZUMA-1结果相当，没有发现过度或意想不到的毒性。
Nastoupil博士说：“我们的研究结果令人震惊的是，该结果与ZUMA-1试验的结果相当，而ZUMA-1试验有着更严格的资格标准。我们发现尽管大多数患者并没有真正反映ZUMA-1中的研究人群，但安全性和疗效看起来非常相似。你可能会想像，当超出资格标准的范围，将会有更多的病人有更多的疾病，这也正是我们所发现的。”
最新真实世界数据
该研究回顾性收集了截至2018年9月30日在17家美国机构中接受了白细胞去除术以接受SOC Axic -Cel治疗的复发/难治性LBCL患者的数据。
▲17家美国机构的患者分布及流程图
（ 图片来源：DOI：10.1200 / JCO.19.02104）
在298例接受了白细胞去除术的患者中，有275例（92％）接受了Yescarta疗法。与注册的ZUMA-1试验相比，该SOC研究中有129名患者（43％）由于白细胞去除术时的合并症而未达到ZUMA-1资格标准。
在接受Yescarta治疗的275名患者中，最佳总体缓解率（ORR）为82％和完全缓解率（CR）为64％。相比于ZUMA-1试验中的ORR为83%、CR为58%，尽管有超过40%的患者没有达到该试验的资格标准，但结果基本是一致的。
自该CAR-T细胞输注后开始，中位随访期12.9个月中，中位无进展生存期（PFS）为8.3个月（95％CI，6.0-15.1个月），中位总体生存期（OS）尚未达到。
▲与ZUMA-1试验的数据对比
（图片来源：DOI：10.1200 / JCO.19.02104）
安全性方面，275名患者中，有91％的患者出现了细胞因子释放综合征（CRS），7%的患者级别≥3；神经毒性发生在69％的患者中，31％的患者级别≥3。另外，共有97例患者死亡，其中84例（31%）是与淋巴瘤相关的死亡，另有12例（4.4％）患者死于非复发原因，其中1例患者死于噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），1例患者死于脑水肿，但所有其他神经系统不良事件均得到解决。
疗效：
安全性：
疗效：
与ELIANA关键试验4-6相比，此次临床试验的有效性与其类似，而安全性表现更胜一筹。在接受治疗的146名r/rALL儿童和青年患者中，在给药后的三个月甚至更长的时间后，其CR达到了85%，而ELIANA为82%（N=79）。
安全性：
在6个月的随访时间里（安全组，N=154），3级或更高级别的细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性的事件发生率分别为14%和8%，而ELIANA临床试验为48%和13%。由此可见，其用药安全性值得信赖。
Yescarta用于r/r LBCL：
其取得的试验结果与ZUMA-1临床试验中的结果相当。具体来看，该分析一共纳入了533名患者，其中老年患者（不小于65岁）的比例更高（37%），淋巴瘤出现2次或3次复发的患者比例也更高（36%）。相比之下，ZUMA-1试验里的这两个数字分别为25%与11%。
6个月及以上的随访结果表明，在疗效上，接受了单次的Yescarta治疗后，326名可评估疗效的患者里，ORR达到了84%，CR达到了66%。65岁以下的患者里，ORR为80%。在大于或等于65岁的患者里，ORR为92%。两组患者的完全缓解率分别为62%与72%。在安全性上，发生5级副作用的风险（CRS和神经毒性）约为1%，和ZUMA-1的临床试验也类似。
▲数据来源：Novartis季报、Gilead季报
从数据上看，与诺华的Kymriah相比，吉利德Yescarta的治病效果，即ORR和CR比例似乎更为乐观，从某种意义上可以说，Yescarta的治病效果和安全性可能比Kymriah更强。这可能也是多个季度Yescarta销售额连续高于Kymriah销售额的主要原因。
另外值得一提的是，根据在2019ASH年会上公布的数据，接受吉利德上市CAR-T疗法Yescarta的淋巴瘤患者中，有近一半在一次性输注CAR-T细胞疗法后至少存活了3年。在101例接受Yescarta治疗的恶性血癌（难治性大B细胞淋巴瘤）患者中，有47例至少在3年后仍然存活。
吉利德的CAR-T布局
吉利德在2017年收购Kite Pharma拥有其第一款上市的CAR-T疗法Yescarta后，一直在血液系统恶性肿瘤和实体瘤方向推进一系列癌症疗法，包括细胞疗法、免疫肿瘤学和靶向疗法。
目前，复星凯特从Kite引进的YESCARTA® (Axicabtagene Ciloleucel)技术、并获授权在中国进行本地化生产的益基利仑赛注射液（拟定），代号FKC876，已被NMPA正式受理新药上市申请，后还被纳入优先审评。
KTE-X19
2019年12月12日，吉利德/Kite宣布向FDA提交了CAR-T疗法KTE-X19（靶向CD19）的生物制剂许可证申请（BLA），用于治疗成年复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）患者。并于2020年2月10日，进入FDA优先审查通道。
在2020年移植与细胞治疗(TCT)会议上，研究人员报告了KTE-X19在复发或难治性套细胞淋巴瘤患者中能够诱导持久的肿瘤消退已经可管理的毒性。该报告中，客观缓解率(ORR)为93％，完全缓解率为67％。在最初接受治疗的28名患者中（中位随访时间为27个月），43％的患者在没有其他治疗的情况下仍处于缓解状态。
安全性分析中，所有的患者均出现了治疗相关不良事件，其中91%的患者都经历了CRS，其中15％的患者经历了3级或更高水平的CRS，但没有患者死于该病。所有的CRS病例均通过治疗解决，59％接受了Actemra(tocilizumab)治疗，22％接受了皮质类固醇治疗。63％的患者经历了神经系统事件，31％患者发生了3级或更高级别神经系统事件。最常见的症状包括震颤、脑病、和精神错乱，治疗方式包括托珠单抗和皮质类固醇，86％的病例得到解决。一名患者发生4级脑水肿，随后对该患者采取治疗，神经毒性消失后，患者在24个月后获得完全缓解。
目前，KTE-X19已进入FDA优先审查通道，PDUFA日期为8月10日。另外，今年1月底，欧洲药品管理局（EMA）也受理了KTE-X19的营销授权申请（MAA）。这意味着KTE-X19将会是吉利德第二款商业化的CAR-T产品，也将有望成为款治疗MCL的CAR-T疗法。一旦KTE-X19成功上市之后，又能为该公司带来更高的CAR-T产品收入。
在KTE-X19的市场方面，其所针对的适应症是是复发或难治性MCL。MCL是以高度侵袭性及预后不良为特征的一种罕见非霍奇金淋巴瘤（NHL），发病比例占NHL的6%-7%左右，而NHL是淋巴瘤的主要类型（90%左右）。
根据CA杂志发表的《Global Cancer Statistics 2018》数据，全球2018年NHL新发病例约509590例，死亡病例数约248724例，那么粗略估计2018年全球新发MCL病例约为30575例。而根据《CancerStatistics 2019》数据，美国2019年将有约74200新发NHL病例，将有约19970死亡病例，换算下来新发的美国MCL病例约为4452例。
根据中国国家癌症中心2018年发布的最新数据，2014年中国淋巴瘤死亡人数约4.7万，位列中国恶性肿瘤致死率的第10位。另据文献报道，2011年一项由中国24个中心联合进行、共收集10002例病例样本的分析报告中，中国MCL患者约占据淋巴瘤总患者病例数的3.0%左右，依此推算中国每年新发MCL病例人数在2500以上。
全球来看，该适应症的市场较大，与之相对应的是MCL的治疗方式较为局限。
目前的CAR-T市场竞争
至今，市场上依然只有两款CAR-T疗法，但从去年底开始，CAR-T上市第二梯队陆续上场，市场竞争仍然不可小觑。
在吉利德提交KTE-X19（（靶向CD19）的BLA之后不久（2019年12月18日），BMS/Celgene也宣布向美国FDA提交了lisocabtagene maraleucel (liso-cel, 以前称为JCAR017)的BLA。liso-cel也是一款自体CD19 CAR-T疗法，CD4+和CD8+ CAR-T细胞按照1:1比例回输，用于治疗既往至少2种方案系统治疗失败的复发/难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)成人患者。
liso-cel的BLA于2020年2月宣布被受理，并授予了优先审查，FDA已指定处方药用户收费法(PDUFA)目标日期为2020年8月17日。但不久前，BMS宣布FDA已将其对liso-cel的BLA的生效日期延长了三个月，PDUFA行动日期改为2020年11月16日。
另外，2020年4月1日，BMS/蓝鸟生物向美国FDA递交了首个BCMA CAR-T疗法（bb2121）的上市申请。目前，虽然美国FDA出于对CMC（生产工艺、杂质研究、质量研究及稳定性研究）部分的担忧，拒绝了BMS/蓝鸟生物今年3月递交的BCMA CAR-T（bb2121）上市申请。但没有额外的临床或非临床数据要求，BMS也表示计划不迟于2020年7月底重新提交BLA。
在CAR-T上市的第二梯队中，强生/杨森与传奇生物合作开发的靶向BCMA的CAR-T疗法（JNJ-4528，又名LCAR-B38M）已获美国FDA授予孤儿药认定，获欧洲EMA优先药物认定，并于2019年12月，获FDA授予的突破性疗法认定。预计2020年下半年，将向FDA提交JNJ-4528的BLA， 也将向欧洲药品管理局（EMA）提交上市许可申请（MAA），用于治疗r/r 多发性骨髓瘤（MM）患者。
根据其近日在ASCO 2020会议上提交的治疗r/r MM患者的最新临床研究数据摘要。结果显示，中位随访时间11.5个月时，总缓解率不变（ORR：100%），完全缓解率（CR）由5个月前在ASH 2019年会上公布的的69%提高至86％，29例患者中，有22例无进展生存。
不难看出，在第二批即将上市的CAR-T疗法中，BCMA是一个重要的靶点，而吉利德已经上市和即将上市的两款CAR-T均是靶向CD19。对此，吉利德也不甘落后，4月3日，吉利德/Kite和Teneobio公司达成一项合作和许可协议，利用Teneobio专有的人源重链抗体（UniAb）平台，合作开发新一代具有双重靶向的CAR-T疗法，用于多发性骨髓瘤，主要关注靶点BCMA。
如此可见，在CAR-T第二轮上市的竞争中，局势依然相当激烈！
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