靶向新生抗原的CAR-T平台达成合作，肿瘤个性化治疗未来可期丨医麦新观察

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2020年5月23日/医麦客新闻 eMedClub News/--生物制药公司Xenetic Biosciences致力于推进XCART™平台，这是一种针对患者和肿瘤特异性新生抗原而设计的个性化CAR-T平台技术。近日，该公司宣布已与Scripps Research签订了研究资金和期权协议，以推进针对B细胞恶性肿瘤的XCART™技术的开发。

根据协议条款，Xenetic将获得B细胞恶性肿瘤领域研究项目产生的特定知识产权的独家许可，以及获得该领域之外的新知识产权的权利和许可的选择权。Xenetic通过与学术或开发合作伙伴的额外合作，积极参与正在进行的讨论，以促进XCART的开发。

靶向独特BCR的个性化CAR-T平台

XCART平台是个性化CAR-T治疗的显著差异化专有方法，用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤的多种肿瘤类型，最初由Scripps Research与Shemyakin-Ovchinnikov生物有机化学研究所合作开发。XCART被认为具有通过产生患者和肿瘤特异性的CAR-T细胞来显著增强B细胞淋巴瘤细胞治疗的安全性和有效性的潜力。

XCART将B细胞受体(“BCR”)作为B细胞淋巴瘤的患者和肿瘤特异性新抗原（Neoantigen）。具体来说，这一技术平台旨在利用一种已建立的筛选技术来识别多肽域，这些多肽域选择性地与单个淋巴瘤患者恶性B细胞克隆表面的独特BCR结合。这种选择性靶向BCR的结构域被设计成嵌合抗原受体(CAR)的抗原结合结构域，从而产生了一种潜在的CAR-T治疗方法，其只能识别特定患者的恶性B细胞克隆。

▲XCART平台（ 图片来源：Xenetic Biosciences官网）

在癌细胞在发生发展过程中，会产生很多基因突变，部分基因突变也会产生正常组织/正常细胞所没有的蛋白质，这些蛋白质很有可能也会激活免疫系统，并引来免疫系统对癌细胞的攻击。这些能激活免疫系统（能被免疫细胞所识别）的、由癌细胞基因突变所产生的异常蛋白质（异常抗原），就是Neoantigen（肿瘤新生抗原），通常对每个患者的癌症都是独特的，并且不存在于任何健康的细胞或组织中。

XCART CAR-T选择性靶向独特的BCRs与现有的CD19 CAR-T方法不同。基于该平台的预期结果是限制脱靶毒性，例如B细胞发育不良。Xenetic公司的临床开发计划将力图确认早期的临床前结果，并展示出比现有疗法更具吸引力的安全性。

▲XCART CAR-T VS. 现有的CD19 CAR-T 

（ 图片来源：Xenetic Biosciences官网）

XCART的优势：

• XCART构建体可以靶向患者和肿瘤特异性的新抗原

• 具有解决各种靶标和肿瘤类型的潜力

• 基于细胞的专有CAR筛选技术

• Scripps许可的专有自分泌技术（起源于Richard Lerner的实验室）

• 与当前的上游和下游CAR-T制造工艺兼容

• 适用于广泛的CAR-T结构

• 快速构建功能性CAR和TCR

Xenetic首席执行官Jeffrey Eisenberg表示：“我们很高兴与Scripps Research合作，来帮助XCART的开发。它们不仅是世界领先的领先研究与开发组织，而且还是XCART平台的原始开发者之一。我们相信，Scripps Research团队凭借对XCART平台的深入了解，具有独特的资格来指导我们的临床前开发计划的一些关键方面。随着该计划向临床开发过程的迈进，他们还将提供方法开发方面的专业知识。随着我们将XCART推向临床生产和最终的首次人体试验，我们希望这种合作将成为我们利用学术和开发合作伙伴以提高运营效率的战略中不可或缺的要素之一。”

新生抗原：肿瘤免疫治疗的新方向

新生抗原（Neoantigen）是仅在癌细胞上发现的蛋白质片段。由于它们的独特性质，靶向它们可以让患者的免疫系统发现并攻击癌细胞，而不是攻击健康细胞。癌细胞难以追踪，因为它们具有不断适应不同环境的神奇能力。而新生抗原则为追踪这些癌细胞提供了一种新的方向。

CAR-T/TCR-T等细胞疗法可以说是近年来癌症免疫治疗领域里程碑式的进展，另外治疗性癌症疫苗也在多年沉淀之后取得了重要突破。个体化新生抗原（Neoantigen）在这些策略上的的开发和应用有望实现癌症患者真正的个性化治疗。目前已经有一些开发商和研究机构正在致力于在这一领域。

2019年7月，美国癌症研究协会(AACR)召开了一次特别会议，来自PACT Pharma与UCLA（加州大学洛杉矶分校）的研究人员会议上提供了一项研究数据，研究小组运用PACT Pharma公司开发的imPACT分离技术分离了特异性识别黑色素瘤突变的T细胞，确定这种T细胞受体后，使用非病毒基因组工程方法将它们重新引入外周血的T细胞中， 产生对抗新抗原的特异性T细胞，其结果表明可以杀死同一患者的黑色素瘤细胞。PACT公司已将这种患者特异性neoTCR-P1细胞推进至1期临床。

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2019年9月30日，由武汉华大吉诺因生物科技有限公司和深圳吉诺因生物科技有限公司共同提交的国内首个肿瘤新生抗原细胞治疗药物临床试验申请（简称IND申请），获得了国家药品监督管理局的受理通知书（受理号：CXSL1900109）。报道称该产品是国内首个获得国家药监局临床试验申请受理的基于肿瘤新生抗原的免疫治疗产品，也是华大吉诺因自主开发的首个申报国家药监局的产品。

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2019年10月28日，Ziopharm Oncology公司与MD Anderson癌症中心宣布达成一项与Ziopharm的“睡美人”免疫疗法计划有关的新研发协议，该协议旨在使用非病毒基因转移来稳定表达和临床评估T细胞中的新生抗原特异性T细胞受体(TCRs)。

该公司2019年6月的时候还宣布，美国国家癌症研究所(NCI)提交IND申请已获得美国FDA批准，以评估基于Ziopharm“睡美人”(Sleeping Beauty, SB)平台的TCR-T细胞疗法用于实体瘤临床试验。这是首个针对实体瘤的非病毒TCR-T疗法获批临床。

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在癌症疫苗领域，2019年7月，Inovio制药公司的子公司Geneos Therapeutics宣布，该公司GT-EPIC平台的基于DNA的个性化新生抗原靶向疫苗进行了第一位癌症患者治疗，该患者是一名间变性星形细胞瘤(一种晚期脑癌)患者 。该疫苗以30种抗原为靶点，包括所有27种肿瘤特异性新抗原和从该患者肿瘤中鉴定的3种肿瘤抗原。

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参考资料：

https://www.biospace.com/article/xenetic-biosciences-inc-announces-research-and-development-collaboration-with-scripps-research-to-advance-xcart-tm-platform/

Xenetic Biosciences官网

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