新冠疫情，让我们看到了细胞与基因治疗抗病毒感染的潜力丨医麦猛爆料

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2020年7月1日/医麦客新闻 eMedClub News/--2020年，突如其来的一场疫情席卷了全球，所有人关注的话题都集中在新冠疫苗、抗体、药物上。为了人类的生命与健康，无数科研人员在实验室夜以继日的奋战。

其中，基因和细胞治疗以其特有的优点和潜力，也被众多临床工作人员关注，以用于中/重症新冠肺炎患者的治疗，并且取得不小的成果。

事实上，这并不是基因和细胞治疗首次进入病毒感染领域，但是这场新冠疫情让人们看到了基因和细胞治疗在病毒感染（包括新冠病毒在内）的潜力。

基因和细胞治疗在新冠

2018年，Celularity作为Celgene的衍生公司获得2.5亿美元的投资，Celularity公司计划利用这笔资金加速细胞和组织再生疗法，以解决癌症、慢性疾病、以及退行性疾病等广大未满足医疗需求。而CYNK-001正是该公司迅速发展的用于治疗和预防多种病毒的细胞治疗产品。

在疫情刚爆发的时候，1月29日，Celularity公司和Sorrento公司联合宣布，将开展一项自然杀伤（NK）细胞疗法CYNK-001治疗和预防新型冠状病毒的临床试验。CYNK-001是一种脐带血来源的NK细胞现货产品。

4月2日，Celularity公司宣布，其NK细胞疗法CYNK-001的新药临床试验申请（IND）获得了FDA批准，以评估CYNK-001治疗成年COVID-19患者。该公司准备开展I/II期临床研究，包括多达86名COVID-19患者。Celularity公司表示，CYNK-001是首个获得FDA批准在COVID-19成年患者开展临床试验的免疫疗法。

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此外，2020年4月，杜克-新加坡国立大学的研究团队将CAR/TCR-T细胞作为一种治疗由SARS-CoV-2引起的新冠肺炎（COVID-19）的潜在疗法。根据报道，早在2011年，Bertoletti教授所带领的团队就培育出可以抗SARS的TCR-T细胞。

当然，并不只是Celularity公司以及杜克-新加坡国立大学的研究团队看到了基因和细胞治疗在治疗新冠肺炎上的潜力，Cellenkos、Athersys、AlloVir、Kleo Pharmaceuticals等公司都相继进行相关研究/合作，将各自旗下的细胞治疗候选产品推进临床试验，以治疗新冠肺炎患者。

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斯坦福大学的亓磊教授与其合作者，提出了一种基于CRISPR系统对抗新冠病毒的新策略。他们日前发表在顶尖学术期刊《细胞》上的论文表明，利用编辑工具PAC-MAN靶向新冠病毒基因组和基因组产物，对新冠病毒复制和功能进行干扰，这种新策略可以在实验中识别并瓦解人体细胞内的新冠病毒核酸分子，起到抑制病毒复制的作用。

另外，哈佛大学附属医院(Harvard-affiliated hospital)的研究团队正在开发一种基于基因治疗策略的冠状病毒疫苗。该团队将使用一种无害的腺相关病毒(AAV)作为载体，将DNA带入病人的细胞。在这种情况下，DNA应该指示细胞制造一种冠状病毒蛋白，以刺激免疫系统抵御未来的感染。

挑战与意义

可以肯定的是，针对病毒感染的基因和细胞治疗的开发面临更多的挑战。

首先第一个就是安全性问题，这意味着要花费更多的时间和成本去进行更多的试验以证明其不会引起其它的副作用，或者副作用较小，可以得到控制。

其次是疗效，在现有的抗病毒药物中，基因和细胞治疗要杀出重围，其重要的一环就是，超越传统药物的疗效。

以及价格问题，众所周知，基因和细胞治疗的价格普遍较高，如果不能进行生产工艺的改进，或者产品设计从个性化到同种异体化以降低价格，那么在未来很长一段时间内，抗病毒的基因和细胞治疗只能使部分患者受益。当然，进入医保也是一个扩大受众的选择。

事实上，在2003年人类就经历过一次冠状病毒的侵袭，在当时冠状病毒的疫苗和抗体概念也是火热，但是由于“非典”来的快去的也快，因此，很多项目都夭折了。而此次的新冠肺炎，提醒我们历史总是轮回的，即使这次疫情过去了，我们不能保证未来是否还会有来自冠状病毒家族的危机。因此，无论是疫苗、抗体还是基因和细胞治疗，都有继续研究的必要，一切都是为了人类的生命和健康。

除了在新冠病毒这样的大流行感染以外，不少机构/公司也在针对慢性病毒感染（例如HIV等）开发基因和细胞治疗，

基因和细胞治疗早已涉足病毒领域

对比于其它公司，AlloVir应该是较早将细胞治疗应用于病毒感染的，除了其正在与贝勒医学院合作开发的针对新冠病毒的T细胞疗法之外，还拥有两款针对多种病毒感染的细胞疗法候选产品。

AlloVir最领先的候选产品Viralym-M（ALVR105），是一款同种异体、现货的、多病毒特异性T细胞疗法，正处于临床开发的后期阶段，可同时针对免疫缺陷患者中多达6种不同的病毒感染，包括：BK病毒（可影响肾移植患者），巨细胞病毒，腺病毒，Epstein-Barr病毒（导致单核细胞增多症），人类疱疹病毒-6，JC病毒。

该公司的第二种同种异体、现货多病毒特异性T细胞疗法是ALVR106，它靶向4种获得性呼吸道病毒：呼吸道合胞体病毒、流感病毒、副流感病毒和人类肺间质病毒。AlloVir预计在2020年开始对ALVR106进行临床研究。

而在HIV（艾滋病毒）和HBV（乙肝病毒）上，基因和细胞治疗也早就开始了研究，并取得了积极的结果。

艾滋病毒（HIV）

艾滋病毒(HIV)感染是一种全球性流行病，影响了近3800万人。大约三分之一的新感染发生在15-24岁的人群中。仅在美国，每年就有近4万例新感染患者。HIV把人体免疫系统中最重要的CD4 T淋巴细胞作为主要攻击目标，使人体丧失免疫功能。

HIV感染者要经过数年、甚至长达10年或更长的潜伏期后才会发展成艾滋病(AIDS)病人，因机体抵抗力极度下降会出现多种感染，后期常常发生恶性肿瘤，并发生长期消耗，以至全身衰竭而死亡。

▲ HIV（图片来源：University of California Santa Barbara）

早在20年前，Carl June团队就使用过CAR-T细胞来治疗艾滋病，一直到现在Carl June教授对艾滋病的研究从未放弃。并于2004年获得了第一笔资助，用于研发治疗HIV的CAR-T细胞。此外，匹兹堡大学、爱因斯坦医学院以及Lentigen生物技术公司合作开发了一款针对HIV的双分子CAR结构的CAR-T细胞“duoCAR-T”细胞。

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以及，2019年10月发表在Cell上的一项研究显示，一种基于细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的通用convertible CAR-T 细胞平台，在配备抗HIV抗体的情况下可有效的杀死血液、扁桃体或脾脏中被HIV感染的CD4+T细胞。对接受抗逆转录病毒疗法的HIV感染者血液标本，convertible CAR-T细胞可在48小时内杀死50%-60%的HIV潜伏性储存库。

基因编辑疗法在HIV的治疗上，相对来说进展更快一些。

2019年，美国坦普尔大学刘易斯·卡茨医学院和内布拉斯加大学医学中心(UNMC)的研究人员有史以来第一次从活体动物基因组中消除了具有复制能力的HIV-1 DNA(负责艾滋病的病毒)。研究人员先后使用新型抗逆转录病毒疗法(ART)和CRISPR-Cas9基因编辑方法，使得HIV感染的小鼠能够在免于使用ART的同时不会再次感染。

中国科学家邓宏魁团队于2019年9月12日在 NEJM 在线发表了一项利用CRISPR-Cas9基因编辑技术编辑成体造血干细胞的CCR5基因（不会对其他组织器官及生殖系统产生影响），用于一名艾滋病和急性淋巴细胞白血病的27岁男性身上。该工作初步证明了基因编辑的成体造血干细胞移植的可行性和在人体内的可行性和安全性。

2020年3月11日，Excision BioTherapeutics宣布提交其HIV试验药物EBT-101的首批非人类灵长类动物数据，数据显示：所有接受治疗的动物对EBT-001的耐受性长达6个月；通过去除来自非人类灵长类的SIV病毒基因组的有效性；在每个被研究的组织中识别出CRISPR DNA的广泛组织分布的数据表明，在体内使用CRISPR能够到达病毒库的组织。该数据将支持EBT-101的IND申请，该公司计划在美国的HIV患者中对该产品进行试验。

除了CRISPR，Sangamo Therapeutics还基于锌指核酸酶基因编辑开发了一款候选疗法，将T细胞中的CCR5基因敲除再输注回患者体内，该试验将招募20名患者接受该疗法，另外10名患者进行安慰剂治疗。

乙肝病毒(HBV)

乙肝病毒(HBV)是引起乙型肝炎的病原体，感染HBV会导致肝功能受到损伤，长期的持续性的炎症还会增加肝硬化与肝癌的风险。现有的治疗方法不够完善，目前的抗病毒药物对于乙肝显得十分无力，只有不到5%的乙肝患者被治愈，其余的患者则需要无限期的用药，来控制病毒的增殖扩散。

此外，乙肝病毒的治疗药物不会影响抗原的表达；乙肝病毒的突变可能性低，保守性较好；乙肝患者体内缺少病毒特异性的T细胞。这些特点都为CAR/TCR-T细胞创造了良好的治疗条件。

据报道，针对乙肝病毒特异的TCR-T与CAR-T已经被构建了出来，用于动物模型当中，并被证明具有抗乙肝病毒的活性，可以抑制甚至消除乙肝病毒感染。

聚焦肿瘤免疫、新型抗体、干细胞再生医学、基因治疗等四个热门生物医药领域，2020 BPIT 生物药创新技术大会将在中国南京国际青年文化中心拉开帷幕，相约2020年7月19-21日！

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参考资料：

1.https://www.fiercebiotech.com/biotech/biopharma-tackles-covid-19-hiv-and-other-viruses-gene-and-cell-therapies

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