BMS在日本提交CAR-T疗法liso-cel上市申请，全球CAR-T市场竞争越发激烈丨医麦猛爆料
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2020年7月8日/医麦客新闻 eMedClub News/--6月22日，百时美施贵宝（BMS）日本子公司Bristol-Myers Squibb K.K.宣布，已经在日本提交了lisocabtagene maraleucel（liso-cel，JCAR017）的上市申请。
此次申请在再生医学产品类别下提交，liso-cel是一款自体CD19 CAR-T疗法，CD4+和CD8+ CAR-T细胞按照1:1比例回输，用于治疗既往至少2种方案系统治疗失败的复发/难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)成人患者。
本次申请是基于一项针对复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者开展的海外临床试验（TRANSCEND NHL 001）以及一项涉及日本患者、涵盖复发或难治性侵袭性B-NHL的全球II期研究的安全性和疗效数据。2018年10月，liso-cel在日本被授予了治疗侵袭性B-NHL的孤儿药资格。
优秀的试验数据
TRANSCEND NHL 001试验评估了liso-cel用于治疗269例复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者，包括DLBCL。BMS在2019年美国血液学会(ASH 2019)年会上提交了这项关键研究的数据。
在256例可评估疗效的患者中，总缓解率(ORR)为73％(187/256)，其中53％的患者(136/256)获得完全缓解(CR)。全部患者亚组的反应相似。中位随访12个月，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到；中位总生存期（OS）为21.1个月。病情获得完全缓解的患者中，中位PFS和OS尚未达到，在12个月时，有65.1%的患者病情没有进展、有85.5%的患者存活。
▲ 针对淋巴瘤的三款CAR-T疗效和安全性对比（图片来源：evaluate）
安全性方面，在全部患者中，79％(213/269)患有3级或更高级别的治疗紧急不良事件(TEAE)，包括中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症。42％(113/269)的患者发生细胞因子释放综合征(CRS)，而2％(6/269)的患者发生3级或更高级别的CRS。30％的患者(80/269)发生神经系统事件(NEs)，10％的患者(27/269)发生3级或更高级别的NEs。
有望成为日本第三款CAR-T
本次在日本递交的上市申请，也是BMS继2019年年底向FDA提交liso-cel的上市申请后，它又在第二个国家/地区提交上市申请。不久前，BMS宣布FDA已将其对liso-cel的BLA的生效日期延长了三个月，PDUFA行动日期改为2020年11月16日。
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事实上，日本市场上已经拥有一款成功商业化的CAR-T细胞治疗。早在2019年3月，诺华的CAR-T疗法的Kymriah已经被日本厚生劳动省（MHLW）正式批准，用于治疗CD19阳性复发或难治性（r/r）B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）和CD19阳性r/r弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。Kymriah亦成为迄今为止第1个在亚洲获得监管批准的针对以上2种B细胞恶性肿瘤的CAR-T疗法，且已被日本纳入医保。
此外，第一三共制药股份有限公司（Daiichi Sankyo）于2020年3月31日宣布，已向日本厚生劳动省（MHLW）提交了 CAR-T 细胞疗法Axicabtagene Ciloleucel（Axi-Cel，Yescarta）的新药上市申请（NDA），用于治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤和相关淋巴瘤的成年患者。
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liso-cel转手历程
liso-cel由Juno研制，2018年1月，新基宣布以90亿美元的价格收购Juno。然后在2019年，BMS以740亿美元收购新基。在一系列交易之后，liso-cel成功被BMS收入手中。
liso-cel是一种针对CD19抗原、以4-1BB为共刺激区的CAR-T细胞疗法，其中CD4+和CD8+CAR-T细胞具有精确的1:1比例。liso-cel代表了目前潜在同类最优（best-in-class）的CD19定向CAR-T疗法，之前已被美国FDA授予突破性药物资格。
但同时，liso-cel拥有令人担忧的制造成功率。Transcend-NHL试验实际上招募了344名患者，但由于种种原因，实际上只有256名患者最终获得了符合制造标准的liso-cel。256被用作疗效分析的分母，使得在ASH上公布的数据更加讨喜。根据ASH年会上的报道，TRANSCEND NHL001研究中有25名患者接受了不合格产品，并且有两次无法生产产品的情况；33名患者在接受输注之前死亡；最终数据集中的12个排除项被简单地归类为“其他”。公司表示，接受不合格产品的25名患者的疗效结果与总体研究人群相似。
CAR-T细胞治疗竞争逐渐激烈
至今，市场上依然只有两款CAR-T疗法，但从去年底开始，CAR-T上市第二梯队陆续上场，市场竞争仍然不可小觑。
▲ 第二梯队CAR-T
吉利德/Kite
KTE-X19是吉利德另一款进入审批状态的CAR-T产品，吉利德于2019年12月12日宣布向FDA提交了CAR-T疗法KTE-X19（靶向CD19）的生物制剂许可证申请（BLA），用于治疗成年复发或难治性套细胞淋巴瘤（r/r MCL）患者。并于2020年2月10日，进入FDA优先审查通道。
▲ KTE-X19数据（数据来源：2020年移植与细胞治疗会议）
此前，研究人员报告了KTE-X19在r/r MCL患者中的客观缓解率(ORR)为93％，完全缓解率为67％。在最初接受治疗的28名患者中（中位随访时间为27个月），43％的患者在没有其他治疗的情况下仍处于缓解状态。
目前，KTE-X19已进入FDA优先审查通道，PDUFA日期为8月10日。另外，今年1月底，欧洲药品管理局（EMA）也受理了KTE-X19的营销授权申请（MAA）。这意味着KTE-X19将会是吉利德第二款商业化的CAR-T产品，也将有望成为首款治疗MCL的CAR-T疗法。
BMS/蓝鸟生物
另外，2020年4月1日，BMS/蓝鸟生物向美国FDA递交了首个BCMA CAR-T疗法（bb2121）的上市申请。然而美国FDA出于对CMC（生产工艺、杂质研究、质量研究及稳定性研究）部分的担忧，拒绝了BMS/蓝鸟生物今年3月递交的BCMA CAR-T（bb2121）上市申请。但没有额外的临床或非临床数据要求。
BMS也表示计划不迟于2020年7月底重新提交BLA。
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强生/杨森与传奇生物
在CAR-T上市的第二梯队中，强生/杨森与传奇生物合作开发的靶向BCMA的CAR-T疗法（JNJ-4528，又名LCAR-B38M）已获美国FDA授予孤儿药认定，获欧洲EMA优先药物认定，并于2019年12月，获FDA授予的突破性疗法认定。预计2020年下半年，将向FDA提交JNJ-4528的BLA， 也将向欧洲药品管理局（EMA）提交上市许可申请（MAA），用于治疗r/r 多发性骨髓瘤（MM）患者。
根据其近日在ASCO 2020会议上提交的治疗r/r MM患者的最新临床研究数据摘要。结果显示，中位随访时间11.5个月时，总缓解率不变（ORR：100%），完全缓解率（CR）由5个月前在ASH 2019年会上公布的的69%提高至86％，29例患者中，有22例无进展生存。
不难看出，随着第二批CAR-T疗法即将上市，适应症都较为集中，竞争也愈发激烈。
聚焦肿瘤免疫、新型抗体、干细胞再生医学、基因治疗等四个热门生物医药领域，2020 BPIT 生物药创新技术大会将在中国南京国际青年文化中心拉开帷幕，相约2020年7月19-21日！
参考资料：
1.https://www.bms.com/assets/bms/japan/pressrelease/20200622.pdf
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