重磅：740亿美元收购Celgene，间接获得细胞治疗门票后，BMS的1:1调和CD19 CAR-T提出了上市申请丨医麦猛爆料
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2019年12月19日/医麦客 eMedClub/--一周前，基于II期ZUMA-2试验的关键数据，吉利德(Gilead)旗下Kite已向FDA提交了该公司第二款自体CD19 CAR-T疗法KTE-X19的生物制剂许可申请(BLA)。在关键性II期临床试验中，KTE-X19治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤(MCL)患者获得了93%的总缓解率(ORR)和67%的完全缓解(CR)；安全性方面，出现3级以上CRS和神经毒性的患者比例分别为15%和31%。这使得KTE-X19有望成为首款治疗MCL的CAR-T疗法。
紧随其后，距离成功完成740亿美元收购新基(Celgene)不久，百时美施贵宝(BMS)昨天宣布已向美国FDA提交了lisocabtagene maraleucel (liso-cel, 以前称为JCAR017)的BLA。liso-cel是一款自体CD19 CAR-T疗法，CD4+和CD8+ CAR-T细胞按照1:1比例回输，用于治疗既往至少2种方案系统治疗失败的复发/难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)成人患者。
目前，Liso-cel已被FDA授予针对复发/难治性侵袭性大B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)的突破性疗法(BT)和再生医学先进疗法(RMAT)的称号，包括DLBCL，没有特别说明(新生或从惰性淋巴瘤转化而来)，原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBCL)或3B级滤泡性淋巴瘤(FL)。欧洲药品管理局(EMA)已将liso-cel治疗复发/难治性DLBCL纳入优先药物(PRIME)计划。
曾经的第一梯队
2017年3月，在5名患者死亡后，Juno Therapeutics宣布放弃当时的CAR-T明星候选产品JCAR015(CD28zCAR)的临床研究。患者均死于脑水肿，这是JCAR015的关键II期试验(ROCKET)治疗成人B-ALL(B细胞急性淋巴性白血病)患者的神经学不良事件。此后，Juno便转而发展采用4-1BB作为共刺激结构域(4-1BBzCAR)的JCAR017和JCAR014，JCAR017也就是现在的liso-cel。
2018年1月，新基宣布以90亿美元的价格收购CAR-T先驱公司Juno Therapeutics。对于Celgene来说，收购Juno意味着加入到了CAR-T阵营的第一梯队，在下一代血液肿瘤领域占据领先地位，具有里程碑式意义。今年初，BMS宣布以740亿美元收购新基，将包括liso-cel和bb2121在内的临床阶段CAR-T疗法也一并收入囊中。
如今，曾经的第一梯队Juno终于看到了首款产品上市的曙光。
▲ JCAR015和JCAR017的结构基础（图片来源：Juno）
JCAR017与引起严重不良事件的JCAR015之间存在重要区别，这可能是前者安全性改善的原因：
1. JCAR015由富含CD3+的外周血单核细胞组成，而JCAR017是使用固定比例的CD4+ 和CD8+ T淋巴细胞构建的；
2. 两者使用不同的病毒载体进行工程改造，对于JCAR015是γ逆转录病毒，对于JCAR017是慢病毒；
3. JCAR015的结合域为SJ25C1，共刺激域为CD28，而JCAR017的结合域为FMC63，共刺激域为4-1BB；
4. JCAR017包含一种消融技术，可更好地控制工程化T细胞的增殖和存活，但JCAR015中没有这种技术。这种消融技术是人表皮生长因子受体(EGFRt)的截短形式，如果需要，可以使用西妥昔单抗(Erbitux)快速杀死EGFRt。EGFRt的加入也可能具有免疫刺激特性。
更优的安全性
DLBCL是最常见、最具侵袭性的NHL，占3/5。大约1/3的DLBCL患者在接受一线治疗后复发，大约10%的患者有难治性疾病。从历史上看，复发或难治性患者的平均寿命大约为6个月。两款商业化CAR-T产品Kymriah和Yescarta，均已获批用于复发性或难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)成人患者的治疗，令人印象深刻的缓解率极大地刺激了CAR-T领域的发展。
此次liso-cel的BLA提交是基于TRANSCEND NHL 001试验的安全性和有效性结果，该试验评估了liso-cel用于治疗269例复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者，包括DLBCL。BMS最近在美国血液学会(ASH)年会上提交了这项关键研究的数据。
在256例可评估疗效的患者中，总缓解率(ORR)为73％(187/256)，其中53％的患者(136/256)获得完全缓解(CR)。全部患者亚组的反应相似。在全部患者中，79％(213/269)患有3级或更高级别的治疗紧急不良事件(TEAE)，包括中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症。42％(113/269)的患者发生细胞因子释放综合征(CRS)，而2％(6/269)的患者发生3级或更高级别的CRS。30％的患者(80/269)发生神经系统事件(NEs)，10％的患者(27/269)发生3级或更高级别的NEs。
如果获得批准，liso-cel将面临两款CAR-T商业化产品Kymriah和Yescarta的直接竞争。Kymriah于2017年和2018年相继获批用于急性淋巴细胞白血病(ALL)和大B细胞淋巴瘤，其今年前9个月的销售额为1.82亿美元；而Yescarta在大B细胞淋巴瘤的适应症上获得了1.83亿美元的收入。
获得liso-cel的批准也是与BMS收购新基相关的潜在60亿美元CVR(或有价值权)付款的关键组成部分，并且必须在明年年底之前获得FDA的批准。
对比已经上市的两款CAR-T，liso-cel在治疗DLBCL的安全性上表现出竞争力，超一半的临床患者没有出现CRS或神经毒性。但如今，由于建议使用托珠单抗(Actemra)和类固醇的方案，细胞因子释放和神经毒性正在变得可控，尚不清楚JCAR017是否具有真正的优势。
而在疗效上，下图列出了liso-cel的各项指标，包括缓解率和生存率。
▲ 针对淋巴瘤的三款CAR-T疗效和安全性对比（图片来源：evaluate）
制造可能是一大难题
liso-cel拥有令人担忧的制造成功率。Transcend-NHL试验实际上招募了344名患者，但由于种种原因，实际上只有256名患者最终获得了符合制造标准的liso-cel。256被用作疗效分析的分母，使得在ASH上公布的数据更加讨喜。根据ASH年会上的报道，TRANSCEND NHL001研究中有25名患者接受了不合格产品，并且有两次无法生产产品的情况；33名患者在接受输注之前死亡；最终数据集中的12个排除项被简单地归类为“其他”。公司表示，接受不合格产品的25名患者的疗效结果与总体研究人群相似。
门诊治疗或带来便利
BMS在本届ASH年会上发布了一份关于门诊管理的报告，分析了OUTREACH、TRANSCEND NHL001和PILOT三项研究。这种门诊治疗需要患者教育、护理人员和靠近治疗中心，并且每个场所都必须有患者护理和监测门诊环境中不良事件的准备计划。
截至数据截止日，44名门诊患者在第1天接受了liso-cel治疗，其中39%的患者发生CRS，30%发生NE。有1例3级或更高的CRS和2例3级或更高的NE。全部案例都是可逆的。在整个研究中，ORR为80％，其中55％具有CR。
医院一直在为CAR-T的费用而苦苦挣扎，因为患者需要在三天内住院，这意味着该治疗被视为住院治疗，并“作为移植诊断相关分组的一部分”获得报销。
BMS首席医疗官Samit Hirawat说：“这些患者有可能在门诊接受治疗。”他指出，有26％的患者从未入院，而76％的患者在治疗后4天或更晚才入院。关键是要在具有基础设施以提供24/7全天候护理的医院中对他们进行治疗，这样，如果需要，可以在以后的任何时间接收患者。
如果获得批准，那么这种更具成本效益的方法可能会冲击市场上的现有疗法(例如Yescarta)，促使其广泛使用并提高可及性。
结语
BMS收购新基后，获得了丰富的产品管线，几款CAR-T明星候选产品令人期待。最近，它还和吉利德为专利权对簿公堂，结果是吉利德旗下Kite公司需要向BMS旗下Juno公司及合作伙伴支付7.52亿美元。
如今，进展最快的liso-cel正在排队上市，相同适应症的第三款同类产品，FDA最终将作出怎样的决定？令人期待。但市场上有更多的竞争或许也是好事，药企、医院、保险公司都为这些个性化疗法做出了许多努力，未来仍任重道远。
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