巨头勃林格殷格翰开发TRAILR2 / CDH17新型双特异性抗体 | 医麦猛爆料
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2020年9月14日/医麦客新闻 eMedClub News/--2020年9月10日，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司宣布开展双特异性四价治疗抗体BI 905711的I期临床试验，该抗体是首次对晚期胃肠道（GI）癌症患者进行临床试验。
BI 905711是一款first-in-class新型抗体，旨在识别GI患者中促凋亡肿瘤坏死因子（TNF）相关凋亡诱导配体受体2 (TRAILR2)和锚钙粘着蛋白17 (CDH17)共表达，激活肿瘤细胞的自我凋亡通路。
BI 905711为勃林格殷格翰多管齐下的肿瘤治疗中提供了颇具前景的候选药物。勃林格殷格翰全球癌症研究负责人Norbert Kraut博士表示，“我们非常自豪能够继续推进BI 905711的I期临床试验，同时，我们也将继续扩大肿瘤治疗管线，以改变患者的生活。这种双特异性平台具有针对传统抗体形式无法达到的复杂机制的潜力。”
胃肠道癌新希望
胃肠道癌是全世界癌症相关死亡的主要原因之一。在胃肠道癌症中，结肠直肠癌是勃林格殷格翰本次I期试验的重点。据Globocan 2018的数据，大肠癌是全球第三大最常见的癌症，全球范围内患病人数超过180万例，导致全球超过88万患者死亡，是全球第二大致命癌症。
迄今为止，对于诊断为胃肠道恶性肿瘤的患者，还没有多少创新的治疗选择，尽管已知化疗有严重的副作用，但它仍是治疗的支柱。
胃肠道肿瘤患者在癌症治疗方面的创新不足，迫切需要新的治疗选择。勃林格殷格翰开发创新型双特异性抗体BI 905711，希望为患者提供一种替代的、创新的、潜在无毒的靶向治疗方案。
美国纽约纪念斯隆·凯特琳癌症中心早期药物开发和胃肠道肿瘤服务部首席研究员James Harding博士表示：“靶向TRAILR2 / CDH17共表达的癌细胞已经表现出临床前抗肿瘤活性。我们期待着与勃林格殷格翰公司在正在进行的一期研究中评估这种分子。”
新型的双特异性抗体
此次勃林格殷格翰TRAILR2 / CDH17双特异性抗体，是first-in-class药物，2019年8月，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司和德克萨斯大学MD安德森癌症中心（UT MD Anderson Cancer Center）宣布达成一项新的多年合作，双方将共同开发多种创新抗癌疗法，其中包括治疗胃肠癌。
在勃林格殷格翰公司和MD安德森癌症中心的这项合作中，双方将联合建立虚拟研发中心，目的在于可以使各个组织之间有效共享和分析数据，进而开发具有选择性诱导癌细胞死亡潜力的TRAILR2抗体在内的潜在新疗法。
据悉，早在2017年12月，勃林格殷格翰就已经递交该双抗靶点的发明专利。
TRAILR2
TNF相关凋亡诱导配体受体2（TRAILR2），也被称为肿瘤坏死因子受体超家族成员10B（TNFRSF10B）、死亡受体5（DR5）、CD262和KILLER，是TNF受体超家族的成员，并且包含细胞内死亡域。TRAILR2在成人和胎儿组织中广泛表达；在肿瘤细胞系中非常高表达。
TRAILR2 是细胞毒性配体TNFSF10 / TRAIL的受体。TRAILR2 的衔接子分子FADD（包含衔接子蛋白的死亡结构域）将caspase-8募集到激活的受体上。产生的诱导死亡的信号复合物（DISC）执行caspase-8蛋白水解激活，该激活激活随后的级联的半胱天冬酶（天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶）介导凋亡。TRAILR2促进NF-κB的活化。TRAILR2对内质网应激诱导的细胞凋亡至关重要，并受p53 / TP53调控。
CDH17
人类肝肠黏着蛋白(CDH17)作为钙黏蛋白超家族成员之一，具有特殊的结构特征,其主要表达于肠上皮细胞及部分胰腺导管上皮细胞，在细胞生长发育过程中起重要作用。
研究表明其结构异常和功能紊乱导致肿瘤细胞间粘附能力下降，组织细胞松散，易于脱落或变形，从而使瘤细胞获得更强的侵袭力，促进肿瘤的侵袭与转移。
CDH17基因作为一种肿瘤相关基因，其致癌机制尚不完全清楚，CDH17基因的表达异常在胃癌发生、发展机制中发挥着重要作用；CDH17是通过调节靶蛋白间的相互作用在胃癌细胞多条信号转导通路中发挥调控作用的。CDH17在胃癌中的表达与意义对于胃癌的诊断和预后有重要价值。
勃林格殷格翰肿瘤学公司在癌症研究领域处于领先地位，致力于开发新型疗法用于解决未被满足需求的疾病。该公司投入大量资金用于早期研发，让我们期待巨头药企的更多研究，造福患者！
参考资料：
★ 靶向免疫原性细胞！CD25 ADC显示出对实体瘤的强大潜力丨医麦猛爆料
★ 肿瘤免疫新策略，肠道微生物改善免疫检查点抑制剂功效 | 医麦黑科技