ESMO20：更安全更持久的CD19/CD22 CAR-T！93%完全缓解的患者无复发丨医麦猛爆料
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2020年9月22日/医麦客新闻 eMedClub News/--日前，临床阶段的生物制药公司Autolus Therapeutics在欧洲医学肿瘤学会虚拟大会（ESMO 2020）上，公布了双特异性CAR-T候选产品AUTO3的临床数据，数据来自于1/2期临床研究ALEXANDER，针对复发性/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。
更新的数据显示出AUTO3具有积极的安全性和有效性，并且能够有效减低患者的肿瘤复发率。
Autolus的董事长兼首席执行官Christian Itin博士表示：“我们提供了来自ALEXANDER AUTO3试验的推荐剂量队列的数据，AUTO3是靶向CD19和CD22的双重CAR-T产品。新数据显示了AUTO3具有很高的缓解率和良好的安全性。”
CD19/CD22 CAR-T最新数据
AUTO3是一款双重CAR-T细胞产品，被开发用于治疗DLBCL，2019年4月23日，FDA授予AUTO3孤儿药物名称。AUTO3包含了靶向CD19和CD22的两个独立嵌合抗原受体，并分别针对单个靶标进行了活性优化。通过同时靶向两种B细胞抗原，AUTO3被设计成可最大程度减少B细胞恶性肿瘤患者因单一抗原丢失而引起的复发。
目前，AUTO3正在进行针对DLBCL的1/2期临床研究ALEXANDER，数据截止至2020年8月3日，ALEXANDER研究中，有35例DLBCL患者接受AUTO3输注，以评估AUTO3的安全性和有效性。
安全性方面：AUTO3的耐受性良好，没有≥3级的细胞因子释放综合征（CRS），神经毒性（NT）发生率较低。
8.6%（3/35）的患者经历了NT，其中2例≥3级，有1例患者在经历了≥3级NT后因疾病进展和多器官衰竭死亡，该名患者处于剂量≥150 x 106个cell的、第一天接受pembrolizumab预处理的队列（ RP2D）中。值得一提的是，获得完全缓解（CR）的患者中未观察到NT，所有报道的NT病例在性质上都是非典型的，在疾病进展和混杂因素的背景下可观察到。
有效性方面：在35例患者中，可评估的有30例，在所有可评估的30例患者中，客观缓解率（ORR）为68%，完全缓解率（CR）为54%；在RP2D队列中（N=20），ORR为71%，CR为64%。
此外，尽管CAR-T细胞治疗已经在血液系统恶性肿瘤中取得重大突破，但是不可否认的是，CAR-T治疗后的肿瘤高复发率仍然是临床亟待解决的问题。Autolus公司选择了开发双特异性的CAR-T来解决肿瘤复发，并且目前的临床试验据显示AUTO3的疗效持久性也较为积极。
迈阿密大学米勒医学院的医学教授Craig Moskowitz表示：“与获得批准的CD19 CAR-T相比，AUTO3具有更优的耐受性和安全性，并且到目前为止，完全缓解的效果也很持久。在中位随访为6个月的所有剂量队列中，达到完全缓解的患者中有93%未复发。”
以安全性为突破口
从以上数据来看，可以说AUTO3与Yescarta、Kymriah这两款已经上市的CAR-T细胞的完全缓解率相差无几，但是在安全性方面，从高等级的CRS和神经毒性的发生率来看，AUTO3的安全性更胜一筹。
CAR-T细胞疗法的安全性还是人们最为关注的问题。最具代表性的是JCAR015的临床试验，因五名患者治疗后出现相关性脑水肿死亡而被FDA叫停后，Juno Therapeutics宣布放弃当时的CAR-T明星候选产品JCAR015(CD28zCAR)的临床研究。
即使在已经获得批准的CAR-T产品中，安全问题也是至关重要的一点，举个例子，吉利德/Kite在2019年公布Yescarta的真实世界数据中，大多数患者(96％)经历了细胞因子释放综合征(CRS)，16％（17例）患者经历≥3级CRS，2例患者(2％)死于CRS；58例(76％)患者在接受治疗后出现NT，39％（29例）患者经历≥3级NT，并导致1例死亡。
可以说，毒副作用目前是阻碍CAR-T细胞治疗发展的最大障碍之一，因为毒副作用阻碍了增加CAR-T细胞抗癌功效——诸如施用更高细胞剂量或增强T细胞活性的方法可能导致更严重的毒性。
因此，Autolus以安全性为出发点，为其在竞争激烈的CAR-T领域找到了一个突破口。伦敦时间2018年4月23日，Autolus公司宣布签署一项授权合作协议，从UCL Business(UCLB)获得新型CD19嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法的全球授权，即AUTO1。
该疗法具有新型靶向特性以用于治疗B细胞恶性肿瘤，旨在减少细胞因子释放综合征(CRS)。其结合特性比当下其他CD19 CAR更接近天然T细胞活性，避免长期驻留在靶细胞上而导致CAR-T细胞的过度活化，同时减少CAR-T治疗相关毒性和CAR-T细胞衰竭。
致力于T细胞疗法的Autolus公司
AUTO1
Autolus公司最领先的程序就是针对ALL的AUTO1，AUTO1是一款靶向CD19的CAR-T疗法，是Autolus公司第一个进入后期开发阶段的候选产品。
2019年11月，FDA授予AUTO1 孤儿药物名称，用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）。2020年4月16日，该公司宣布FDA批准了AUTO1的研究新药（IND）申请，用于治疗成人急性淋巴细胞白血病（ALL）。
推荐阅读：冠以“连环杀手”之名的CD19 CAR-T细胞获得FDA批准临床，以安全性为突破口的Autolus会是黑马吗？丨医麦猛爆料
AUTO1 被设计为具有快速结合动力学的CD19，允许CAR-T细胞有效识别癌细胞，并注射细胞毒性蛋白启动细胞自我破坏过程、快速解离，然后再去结合下一个癌细胞，这个过程也被称为“连环杀手”。
相比较于传统的CD19 CAR-T细胞疗法，AUTO1具有相同的结合率和更快的解离率。使得其能够在保持相似水平疗效的同时，提供更高的安全性。
AUTO1目前正用于两项1期临床试验，一项为儿童ALL(NCT02443831)，另一项为成人ALL(NCT02935257)。
此前，该公司公布了参与试验的成人ALL患者的试验数据：在16名成人患者中，完全缓解率达到87%（14人），6个月的EFS( event-free survival,无事件生存率 )为68%，≥3级别的 CRS 发生率为0，≥3级别的神经毒性发生率为19%（3人）。结果显示AUTO1在成人AAL患者中的具有良好的安全性和有效性。
▲ AUTO1与其他疗法治疗成人ALL的数据对比（图片来源：autolus）
AUTO4
AUTO4是一款以TRBC1为靶点的针对外周T细胞淋巴瘤的的T细胞疗法，AUTO4旨在选择性的杀伤癌性T细胞，保留患者正常的、健康的T细胞。AUTO4还采用了“安全开关”设计，使得患者在经历严重不良副作用的时候，可以停止AUTO4的作用。目前AUTO4正在进行I期临床试验，用于治疗TRBC1阳性外周血T细胞淋巴瘤。
AUTO6
AUTO6是一款靶向GD2的T细胞疗法，用于治疗成神经细胞瘤。AUTO6的1期临床试验由英国癌症研究中心(CRUK)赞助和开展，初步数据显示其在该实体瘤适应症中具有抗肿瘤活性。目前，公司正在开发下一代候选产品AUTO6 NG，其中包含额外的编程模块，旨在提高AUTO6的有效性、安全性以及持久性。
小结
目前，CAR-T领域的的竞争日渐激烈，除了已经获批的三款产品，也有多款产品以优异的数据等待审批或者准备提交上市申请。能够在该领域占据一席之地的必然是具备核心竞争力的CAR-T企业，采用不同技术路径，具有一定特点，不断创新和完善新一代CAR-T疗法才能够和该领域的领头羊展开差异化竞争。
参考资料：
★Nature综述：探索用于癌症免疫治疗的NK细胞策略丨医麦新观察
★针对前列腺癌的双特异性CAR-T有望在本月完成早期临床试验，浅谈CAR细胞疗法的未来开发方面丨医麦猛爆料