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2020年9月24日/医麦客新闻 eMedClub News/--2020年9月22日，ALX Oncology宣布与默沙东达成一项合作，评估CD47抑制剂ALX148与PD-1抗体Keytruda联合，用于治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者。
根据协议条款，ALX Oncology将开展一个2期项目，该项目包括两个独立的2期研究。第一项研究将评估ALX148联合Keytruda，对表达PD-L1的转移性或不可切除的复发性HNSCC患者的一线疗效。第二项研究将评估ALX148联合Keytruda和标准化疗，对转移性或不可切除的复发性HNSCC患者的一线治疗。
在一项ALX Oncology发起的1b期临床试验中，ALX148联合Keytruda对HNSCC患者具有良好的治疗效果。该实验也是ALX148获得美国食品药品监督管理局（FDA）快速审批的基础。
在2020年ASCO大会上公布的1b期临床试验结果表明，先前接受铂类药物治疗且从未接受过用ALX148与Keytruda联合治疗的的HNSCC患者表现出40％的客观缓解率（ORR），中位无进展生存期（PFS）为4.6个月，中位总体生存期（OS）未达到。
ALX Oncology创始人、总裁兼首席执行官Jaume Pons博士说：“ ALX148被设计与多种抗癌药联合使用，以最大限度地提高临床活性。我们认为，阻断CD47髓样检查点途径可连接先天免疫应答和适应性免疫应答以提高癌症的疗效。这项合作的建立是在ALX148和Keytruda的联合确实有效的基础上，我们的目标是通过开发ALX148作为基础免疫检查点来改变癌症患者的治疗选择。”
ALX Oncology是一家上市的临床免疫肿瘤公司，CD47检查点抑制剂ALX148是该公司的代表产品，它包含两个与人免疫球蛋白非活性Fc结构域相连接的SIRPα高亲和力CD47结合域，同时它的Fc结构域已经过改造，对Fcγ受体无活性，可极大降低CD47抑制剂对血液的毒性。在临床前模型中，ALX148通过Fc依赖性和独立机制阻断CD47，增强了检查点抑制剂和抗癌靶向抗体的活性。
ALX Oncology对于ALX148的研究，均采用联合用药方案。
除了与PD-1联用外，ALX148还开展了联合利妥昔单抗治疗NHL（非霍奇金淋巴瘤），以及联合赫赛汀治疗Gastric/GEJ（胃和胃食管交界处癌症）的 I 期临床研究。
今年2月，ALX Oncology公司完成1.05亿美元C轮融资，以支持ALX148与其他抗癌疗法联合治疗实体瘤和血液癌症的2期临床开发。
2020年7月17日，ALX Oncology正式登陆纳斯达克交易，股票代码为“ALXO”。
CD47是癌细胞上过度表达的免疫调节分子，是癌细胞为了避免被巨噬细胞吞噬而发出的“don’t eat me(不要吃我)”信号，属于一种新型的免疫检查点。
2009年，斯坦福大学的Irving Weissman教授在同期Cell上刊登两篇文章，详细的阐述了分布在细胞表面的CD47的作用，发现了“不要吃我”的信号。他的研究小组发现，几乎所有的癌细胞表面都有高水平的CD47分子，CD47通过与巨噬细胞表面与一种名为SIRPα的蛋白质结合，抑制了它们杀死癌细胞的能力。目前有多款CD47抗体单药或联合治疗在白血病、淋巴瘤、肺癌等多种癌种中显示出强大的潜力，国内外已有多家公司正在积极布局CD47抗体药物。
吉利德/Forty Seven——Magrolimab
抗CD47受体单克隆抗体Magrolimab是Forty Seven公司领先的研发项目。Magrolimab最初在骨髓增生异常综合症（MDS）和急性髓系白血病（AML）患者中进行研究，目前在非霍奇金淋巴瘤(NHL)和实体瘤中的研究也正在进行中。Magrolimab用于治疗MDS、AML、以及两种形式的B细胞NHL（复发或难治性DLBCL和滤泡性淋巴瘤）已被美国FDA授予快速通道资格。Magrolimab还被FDA授予治疗MDS和AML的孤儿药称号，并被欧洲药物管理局授予治疗AML的孤儿药称号。
在ASH 2020中，Forty Seven公布了magrolimab的临床数据，数据显示：magrolimab与azacitidine联合疗法表现出优于azacitidine单药疗法的治疗效果：在MDS患者亚组中，患者总缓解率（ORR）达92%，其中50%的患者达到完全缓解（CR）；在AML患者亚组中，患者ORR达到64%，其中41%的患者达到CR。同时，临床研究还显示出magrolimab未观察到明显的安全性问题。
2020年3月2日，吉利德以49亿美元现金收购肿瘤免疫疗法公司Forty Seven，同时获得magrolimab，成为CD47研究领域的重要玩家。Trillium Therapeutics——TTI-621、TTI- 622
2020年1月7日，Trillium公司提供了其两款CD47抗体TTI-621和TTI- 622的I期临床更新，股价当日大涨93.96%。
Trillium阻断CD47的方法是使用诱饵受体(SIRPαFc)。SIRPαFc由与人免疫球蛋白(抗体)的Fc区连接的人SIRPα的CD47结合结构域组成。它是一种双重功能分子，设计用于：1）结合CD47并中和其抑制信号，以及 2）通过Fc区传递促吞噬(“吃”)信号，该区域结合激活巨噬细胞表面的Fc受体。
这两款SIRPαFc(TTI-621和TTI-622)的Fc区不同，使其能够调节巨噬细胞接收到的Fc“吃”信号的数量。TTI-621 (SIRPa-IgG1 Fc)是一种诱饵受体，通过其IgG1 Fc区域阻断CD47并向巨噬细胞等效应细胞传递激活信号。TTI-622 (SIRPa-IgG4 Fc)与TTI-621一样由人类SIRPa的CD47结合域组成，但它与IgG4 Fc区域相连。它们都具有与人类红细胞的结合少的优点，从而降低了贫血的风险和较大的抗原沉没效应，有望成为best-in-classCD47阻断剂
Arch Oncology——AO-176
Arch Oncology公司的AO-176是一款针对CD47靶点的“best-in-class”创新全人源化单克隆抗体， 为IgG2型，相较于其他同靶点抗体，AO-176具有高度差异化特征，有潜力提高其安全性和有效性。其除了抗CD47抗体的标准机制外，能优先与肿瘤细胞结合，而不是与正常细胞结合，并且在其酸性微环境（低pH）中更有效地结合肿瘤，此外，AO-176还可直接杀死肿瘤细胞。目前AO-176目前正在进行1期临床试验，用于治疗实体瘤患者。2019年2月26日，TG Therapeutics宣布启动其用于复发或难治性B细胞淋巴瘤患者的抗CD47/CD19双特异性抗体TG-1801的第一阶段人体临床试验，它也是目前首个启动一期临床试验的抗CD47/CD19双特异性抗体。CD19是目前研究B细胞淋巴瘤的热点靶点，其在B细胞恶性肿瘤中广泛表达。CD47在红细胞和血小板正常细胞中普遍表达。通过同时靶向CD47和CD19，TG-1801有可能克服现有CD47靶向治疗的局限性，避免不加选择地阻断CD47从而导致对健康细胞的副作用。2019年3月，信达生物制药宣布，其自主研发的重组全人源抗分化抗原簇47（CD47）单克隆抗体候选药物IBI188在美国的I期临床研究中完成首例患者给药。IBI188已在中国和美国分别获得临床试验批准，目前正在积极开展临床试验。
IBI188是重组全人源抗CD47单克隆抗体注射液，拟用于治疗包括非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌在内的多种肿瘤。体内外实验均显示IBI188能够结合肿瘤细胞表面的CD47抗原，阻断CD47-SIRPα信号通路，抑制CD47传递的“别吃我”信号，促使巨噬细胞识别肿瘤细胞传递的“吃掉我”信号，从而吞噬肿瘤细胞，发挥机体的抗肿瘤效应。2020年1月19日，信达生物的靶向PD-L1/CD47的双特异性抗体IBI322的新药临床试验申请获得国家药品监督管理局的临床试验默示许可，用于血液肿瘤和实体瘤。IBI-322是一种可同时靶向CD47和PD-L1的新型双特异性抗体。在肿瘤微环境中，癌细胞会通过将PD-L1（程序性死亡配体-1）表达水平上调，躲避人体免疫系统的识别和攻击。CD47蛋白是癌细胞上过度表达的免疫调节分子，与PD-1、PD-L1、CTLA-4等作用于T细胞的免疫检查点抑制剂不同，CD47主要通过与抑制性受体信号调节蛋白α（SIRPα）作用而抑制巨噬细胞的吞噬作用，并介导多种恶性肿瘤免疫逃逸机制。通过靶向CD47和PD-L1两个通路，IBI-322有望增强机体对肿瘤细胞的杀伤能力。TJ-C4（TJ011133）是天境生物通过特异性抗体筛选得到的特殊CD47单克隆抗体。2019年6月24日，天境生物完成TJ-C4在美国I期临床研究首例患者给药。2019年7月，TJ-C4的IND获得NMPA批准在国内启动针对复发或难治性急性髓系白血病的临床研究。与其他临床在研的同类CD47抗体相比，TJ-C4具有独特的抗原结合表位，这一特性使其在保留同等抗肿瘤作用的同时，与正常红细胞的结合十分微弱，不会引发红细胞的凝集，可以最大限度地减少抗体注射后引发的贫血等副作用。在临床前毒理实验中，TJ-C4几乎不影响受试动物的血红蛋白及其他血常规指标，展现出了明显优于5F9的安全性。TJ-C4有望成为一款具有全球同类最优（best-in-class）特点的创新型CD47抗体。
2019年5月，宜明昂科生物医药技术(上海)有限公司（ImmuneOnco）宣布，公司开发的靶向人CD47的IgG1 Fc融合蛋白IMM01，获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验许可，用于治疗血液癌。并于2019年9月19日在中国医学科学院血液病医院顺利完成第一例受试者首次给药。2019年11月，该公司宣布其自主研发的、同时靶向CD47和CD20的双特异性抗体药物（IMM0306），获得NMPA的临床试验许可，用于难治或复发性CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤。临床前实验结果显示：IMM0306不与人红细胞结合，不诱导T细胞凋亡，在较低剂量（1.5mg/kg）即可清除淋巴瘤，具有较大临床开发前景。中试规模产量达到4g/L以上，最后得率高达60%。2019年10月，杭州翰思生物医药有限公司宣布，其自主研发的新药HX009获得国家药品监督管理局（NMPA）临床试验批件。早在2019年7月HX009就已通过澳洲伦理审评，已开始临床I期试验。HX009是翰思生物自主研发的抗PD-1/CD47双特异抗体新药，同时靶向 PD-1和 CD47，可以显著增加两者的激活免疫系统的能力，用于治疗肝癌、胃癌和结直肠癌等恶性肿瘤。PD-1抗体可以使已经枯竭的 T细胞再次大量复制，CD47抗体可通过与CD47结合block这个“别吃我”的信号，使巨噬细胞发挥吞噬作用。HX009通过同时激活固有免疫和获得性免疫应答以遏制肿瘤免疫逃逸、释放免疫检查点的免疫抑制以达到抗肿瘤的协同效应。2018年11月，恒瑞医药公布了旗下一款在研药物SHR-1603注射液的临床试验方案，这款抗CD47单克隆抗体于2018年6月拿下临床批件，拟用于恶性肿瘤的治疗，它是国内最先获CD47单抗药物临床试验批件的药剂，在临床前展现出了优于Hu5F9-G4的安全性和与Hu5F9近似的有效性。
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邮箱：service_tlb@163.com(资料回执)参考资料：
1.https://www.biospace.com/article/alx-oncology-to-collaborate-with-merck-on-phase-2-immuno-oncology-studies/2.https://alxoncology.com/3.汉靓的医药科技前沿：CD47深度报告：Trillium、ALX和宜明昂科的Fc融合蛋白