九年磨一剑！首个CD19 ADC已经向FDA提交上市申请，ADC之争越发激烈丨医麦猛爆料
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2020年9月23日/医麦客新闻 eMedClub News/--日前，总部位于瑞士洛桑的ADC Therapeutics宣布，已经向FDA提交了ADC候选药物loncastuximab tesirine（以下简称Lonca，原代号ADCT-402）的生物制剂许可申请（BLA），用于治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）。
ADC Therapeutics花费了8年时间，期间筹集了数亿美元，来建立抗体药物偶联物（Antibody-drug conjugate，ADC）管线，终于在成立的第9个年头里，提交了第一份生物制剂许可申请，这对于ADC Therapeutics可谓是一个重要的里程碑。
该公司的首席执行官Chris Martin表示：“这是我们向FDA提交的第一份BLA申请，也是ADC Therapeutics的重要里程碑，标志着我们正在向商业化阶段生物制药公司又迈进了一步。很感谢试验参与者、研究人员以及公司所有员工对该临床试验做出的贡献，我们期待与FDA合作，尽快将Lonca带给患者。”
此外，ADC Therapeutics同日宣布，拟公开发行5,500,000股普通股。
优秀的临床数据
Lonca是一款靶向CD19抗原的ADC，由与CD19结合的人源化单克隆抗体与吡咯苯二氮平（PBD）二聚体毒素偶联构成。一旦与CD19表达细胞结合，loncastuximab tesirine会被内化到细胞中，并释放基于PBD的弹头。
CD19是治疗B细胞恶性肿瘤的临床有效靶点；Lonca的弹头被设计为不可逆地与DNA结合，能够形成具有高度细胞毒性的DNA链间交联，从而破坏必需的DNA代谢过程，阻断细胞分裂，最终导致细胞死亡。
美国FDA曾授予Lonca治疗r/r DLBCL和套细胞淋巴瘤（MCL）患者的孤儿药资格。
根据新闻稿披露，本次BLA申请是基于Lonca的关键2期临床试验LOTIS 2的数据，该数据公布于EHA 2020。LOTIS 2是一项多中心、开放标签、单臂的临床研究，旨在评估Lonca在≥2线治疗r/r DLBCL的有效性和安全性。
数据截止至2020年4月6日，该研究招募了145例患者，患者先前接受过中位数为3次的治疗。试验数据显示：总缓解率（ORR）达到48.3%（70/145），完全缓解率（CR）为24.1%（35/145）。
安全性方面：Lonca显示出可管理的毒性；≥10%的患者发生≥3级的治疗紧急不良事件，最常见的≥3级的治疗紧急不良事件是中性粒细胞减少、高热性中性粒细胞减少症、血小板减少、GGT增加和贫血。
▲ Jay Feingold博士（图片来源：adctherapeutics）
ADC Therapeutics高级副总裁兼首席医学官Jay Feingold医学博士表示：“r/r DLBCL存在高度未满足的需求，基于Lonca在LOTIS 2研究中展示的抗肿瘤活性、持久性和可控制的耐受性，我们相信Lonca有潜力满足这一需求。”
此外，该公司还启动了Lonca联合rituximab治疗r/r DLBCL的临床试验LOTIS 5，旨在支持Lonca之后的补充BLA，作为r/r DLBCL的二线治疗。
首个CD19 ADC
自CAR-T疗法发展伊始，到目前3款CD19 CAR-T细胞获批上市，CD19已经成为当前肿瘤免疫领域中最为热门、也最为拥挤的靶点之一，从全球范围内布局的药企数量也能窥见一斑。
但是在抗体药物研发领域，CD19稍显冷清。Lonca还是首个提交了上市申请的CD19 ADC，其余多款上市ADC产品更多的靶向其它靶点，例如HER2、CD22等。
然而在同属抗体药物的单克隆抗体和双特异性抗体研发历程中，已经有靶向CD19的商业化产品了。
第一款获批上市的CD19单抗，应该属于Viela Bio公司的inebilizumab-cdon（商品名：Uplizna），inebilizumab-cdon于2020年6月11日获得美国FDA批准上市，用于治疗成人视神经脊髓炎谱系疾病 (NMOSD)，并不属于肿瘤免疫药物范畴。
第二款获批上市的CD19单抗是MorphoSys公司的Tafasitamab（商品名：Monjuvi），于2020年7月31日获得FDA批准上市，与lenalidomide（来那度胺）联用作为二线治疗，用于治疗成人复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），包括低级别淋巴瘤引起的DLBCL，以及不适合接受自体干细胞移植（ASCT）的患者。
Tafasitamab是一种通过改造抗体Fc端增强细胞介导的细胞毒性反应的人源化抗CD19单克隆抗体，最初由Xencor公司开发。2010年，MorphoSys从Xencor获得了开发和商业化Tafasitamab的全球独家授权。
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此外，还有一款CD19/CD3的双特异性抗体——安进的Blincyto（Blinatumomab），也是首个靶向CD19的商业化药物，于2014年获得FDA批准上市，用于治疗急性B淋巴细胞白血病。去年10月，Blinatumomab也已在国内申报上市。
关于ADC Therapeutics公司
ADC Therapeutics成立于2011年，是一家肿瘤药物研发公司，专注于开发具有高效吡咯苯二氮平(PBD)弹头的高靶向抗体药物偶联物(ADC)，以解决重大未满足的医疗需求，并改善难以治疗的癌症患者的治疗效果。
针对基于PBD的ADC的战略目标选择和早期临床开发的大量投资，ADC Therapeutics建立了一个治疗血液学恶性肿瘤和实体肿瘤的治疗的深度临床和研究管道。在美国和欧洲，该公司有多个基于PBD的ADC正在进行临床试验，从首次人体试验到关键的2期临床试验，以及其他正在开发的临床前ADC。ADCT-402和ADCT-301是该公司的两个主要候选产品。
▲ 公司的研发管线（图片来源：adctherapeutics）
ADCT-301（camidanlumab tesirine，简称Cami）是一款靶向CD25的ADC候选产品，由CD25单抗HuMax-TAC（由Genmab许可）装载吡咯苯二氮平(PBD)二聚体毒素弹头而成。Cami一旦与靶细胞（可以是表达CD25的肿瘤细胞，也可以是表达CD25的Tregs）结合，Cami就会被内化到细胞中，并酶释放释放毒素以杀死目标细胞。
在实体瘤微环境内，与Tregs结合而释放的PBD二聚体毒素也可以杀死周围的肿瘤细胞，同时PBD二聚体毒素也显示出具有诱导免疫原性细胞死亡的作用。目前Cami正在进行一项针对晚期实体瘤的1b期临床试验、一项针对复发性或难治性霍奇金淋巴瘤（HL）的2期临床试验以及一项针对非霍奇金淋巴瘤的1b期临床试验。
日前，该公司公布了ADCT-301相关的临床前研究数据，数据显示ADCT-301能够有效耗竭Tregs，并且对某些特定的实体瘤具有有效且持久的抗肿瘤活性，同时数据还支持Cami下一步临床开发。
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此外，2019年7月，ADC Therapeutics完成了1.03亿美元的E系列融资扩张，本轮募资总额达到3.03亿美元。这笔资金将用于完成ADCT-402在r/r DLBCL患者中的关键2期临床试验。
2019年9月，ADC Therapeutics公司申请在纽约证券交易所上市，拟募集1.5亿美元资金。但在上市的前一天，该公司以前市场条件不理想为由撤销了上市计划。今年4月份，ADC Therapeutics公司再次提交IPO申请，拟募集1亿美元。5月15日，ADC Therapeutics超额完成了其目标资金的筹集，总共募资2.33亿美元。
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ADC赛道之争
回观国内，尽管外企的多个ADC产品已经或即将登陆国内市场，罗氏的Kadcyla在今年1月登陆中国，成为国内首个批准上市的ADC药物；同时，武田的Adcetris也在今年5月在我国获批上市；另外，辉瑞于2020年1月向NMPA递交了Mylotarg的上市申请。
但是目前还没有国产ADC获批上市，但是好消息是荣昌生物已经向中国药监局提交了ADC药物RC48的上市申请，有望成为首个国内自主研发的上市ADC产品。除了荣昌生物，国内ADC玩家中，其候选产品研发进度较快的还有百奥泰；还有科伦药业、多禧生物、嘉和生物、恒瑞医药等等开发商正在进行ADC的开发和研究。
参考资料：
★ESMO20：更安全更持久的CD19/CD22 CAR-T！93%完全缓解的患者无复发丨医麦猛爆料
★ESMO20：各大公司披露最新临床数据，PD-(L)1延长肺癌患者总生存期丨医麦猛爆料