利用AI筛选靶点，阻断PD-1的“现货"CAR-T细胞即将进入临床丨医麦黑科技
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2020年12月19日/医麦客新闻 eMedClub News/--致力于研究、开发并商业化创新免疫肿瘤治疗的临床前阶段生物制药公司Kiromic BioPharma，昨日宣布向FDA递交2项新药临床申请（IND），以推进其同种异体PD1 γδ CAR（PD1 Gamma-delta CAR，又称：PD1-GDT CAR）T细胞疗法进入1期临床试验。两项1期试验分别为：
➤ 同种异体CAR-T静脉给药治疗上皮性卵巢癌（EOC）和恶性胸膜间皮瘤（MPM）的1期临床试验；
➤ 同种异体CAR-T胸膜内/腹膜内给药治疗EOC和MPM的1期临床试验
创新免疫疗法平台：从靶点到治疗
PD1 γδ CAR（PD1-GDT CAR）T细胞疗法Alexis是基于Kiromic专有的创新免疫疗法平台开发的一种健康供体来源的新型 “现货”同种异体CAR-T细胞疗法。Kiromic平台含3个部分：Diamond AI靶点筛选平台、CancerSplice异构体靶点预测平台、ABBIE非病毒基因编辑系统。
▲ 图片来源：Kiromic官网
➤ Diamond AI靶点筛选平台是由预测分析、机器学习和人工智能共同组成的神经网络，旨在确定肿瘤的最佳靶点。该平台具有强大的数据库，含有超过10亿个活检记录的原始数据。
Diamond AI可以对T细胞和B细胞肿瘤免疫靶点进行优先排序，以用于新疗法（包括抗体疗法、T细胞（受体）疗法、CAR-T细胞疗法和疫苗）的开发。此外，该平台能够识别并优选肿瘤中高度特异性表达的基因（生物标记物、野生型、突变体、同工型、新表位等），同时提供其在整个患者人群中分布和甲基化状态，并找出引发免疫反应基因的确切位置。
Diamond AI还可以自动协调所有原始数据并创建标准化数据集，从而实现癌症治疗靶点的快速筛查。
➤ CancerSplice异构体靶点预测平台可以准确预测能够与T细胞结合并破坏癌细胞的正确同工型。根据所选的组织类型，CancerSplice平台可以进行差异分析并生成在肿瘤中表达、但在正常组织中不表达的同工型，以及在正常组织中表达、但在肿瘤中高度表达的同工型。
经过一系列对比后，该平台能够自动将所选的同工型具有特异性的氨基酸序列直接发送至Diamond AI平台的人工智能神经网络，以进行肽设计和优先排序。
➤ ABBIE非病毒基因编辑系统可将治疗性基因安全精准地插入宿主细胞的基因组中，使它们可以表达CAR蛋白和其他潜在的辅助蛋白。与病毒载体相比，该递送平台能够以更低的成本和更短的时间将DNA模板递送到T细胞基因组。此外，采用ABBIE递送平台的基因表达更一致，并能够避免靶向单个位点不必要的风险。
天然杀手：γδ T细胞
T细胞表面具有被称之为“受体”的突起，用来接收信息，根据其表面受体可以将T淋巴细胞分为两类，具有α链和γ链的αβ型受体的T细胞被称为αβ T细胞，拥有γ链和δ链的γδ型受体的T细胞被称为γδ T细胞。与通常用于制备CAR-T疗法的αβ T细胞不同，γδ T细胞是先天免疫系统的一部分，只占人体内所有T细胞数量的5%左右。
一旦γδ T细胞识别出生理自身的改变，它们就能非常快速地响应，能够独立于MHC识别抗原，通过预先的编程来定位和破坏由癌症相关转化所引起的“应激”细胞，构成免疫系统的第一道、更快速的防御线。
此外，大多数癌细胞除了具有抗原和信号，还能分泌一种叫做IPP（异戊烯焦磷酸）的物质。目前，在免疫细胞中，发现只有γδ T细胞具有这种识别IPP的功能，在激活和增殖细胞后可攻击癌细胞。同时，γδ T细胞被认为在入侵肿瘤组织方面是具有潜力的靶标，且可能在浸润性肿瘤方面效果更好，这意味着γδ T细胞将是免疫肿瘤领域的开拓点。
因此，γδ T细胞被誉为一位天然杀手，也被称为是“CAR-T细胞的一个伟大的候选者”。基于γδ T细胞特有的能力，越来越多的公司/机构开始对γδ T细胞产生兴趣，例如，Adicet Bio、Celgene/Juno、GammaDelta Therapeutics、TC Biopharm、Lava Therapeutic、N8bio、Gadeta和ImCheck等。
➤ 2020年10月，Adicet Bio宣布FDA已经批准同种异体CAR-γδ T候选产品ADI-001的IND申请，此次批准使得Adicet公司能够启动首项临床试验，以评估其候选产品ADI-001在NHL患者中的安全性和有效性。
ADI-001是一款靶向CD20的CAR-γδ T，目前正在被开发用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。临床前研究中，ADI-001显示出具有高抗肿瘤活性，并且能够长期有效的控制肿瘤生长。
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➤ 2020年10月，N8bio（原名：Incysus Therapeutics）公司向美国证券交易委员会申请IPO上市，拟筹集高达8600万美元的资金，用以推进γδ T细胞候选疗法的开发。
目前，该公司的研发管线中涵盖了4个项目，目前进展最快的2个项目正在进行I期试验，分别是：基因改造自体γδ T细胞候选产品INB-200，用于新诊断的胶质母细胞瘤患者；以及同种异体的γδ T细胞候选产品INB-100，用于正在接受造血干细胞移植的白血病患者。
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➤ 2020年9月，ImCheck公司宣布，获得了额外的600万欧元（710万美元）B+轮融资，由BB Pureos Bioventures投资，用以设计和开发新一代的免疫疗法抗体。
这款新抗体涉及两个具有潜力的免疫学领域：γ9δ2 T细胞和新型的免疫调节剂超家族——嗜丁菌素，并具有同时调节先天和适应性免疫的能力。
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结语
随着时代的进步，人工智能（AI）逐渐渗入到人类生活的方方面面。AI与生物医药领域相结合具有强大的潜力，也是未来的发展趋势。相信，跨领域的合作会迸发出更精彩的火花。
参考资料：
★Nature子刊：国内溶瘤病毒产品唤醒T细胞并克服检查点阻断耐药，溶瘤策略持续火热丨医麦新观察