NIH研究团队分离出一种新冠纳米抗体，对高亲和力变体S蛋白也有阻断效果丨医麦黑科技

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2020年12月25日/医麦客新闻 eMedClub News/--中和抗体是治疗新冠病毒感染的有效手段，能够快速对感染病人进行应急治疗，挽救患者生命。目前，国内外在研的新冠中和抗体大多是以传统全分子结构为框架的人源抗体。有研究表明基于羊驼的纳米抗体，有可能是治疗新冠肺炎的关键有效疗法。

近日，美国国立卫生研究（NIH）的研究人员从美洲羊驼Cormac中分离出一种新冠中和纳米抗体——NIH-CoVnb-112，并在研究中显示出具有预防新冠肺炎的作用，且能够在液体或雾化形式下均能够很好的发挥作用。

▲ 图片来源：Scientific Reports

该研究由两位美国国立神经疾病和中风研究所研究功能和分子影像学实验室的神经科学家Thomas J. Esparza和David L. Brody共同领导，研究结果发表在杂志Scientific Reports上。

研究团队在28天内，使用纯化的SARS-CoV-2（新冠病毒）刺突蛋白（S蛋白）对美洲羊驼Cormac进行5次免疫，然后研究人员发现Cormac生产了13种新冠纳米抗体，并选择其中一种最具潜力的候选对象——NIH-CoVnb-112。

▲ 纳米抗体筛选示意图（图片来源：Scientific Reports）

实验室研究中表明，NIH-CoVnb-112与ACE2受体的结合力是其他几款纳米抗体的2-10倍，新冠病毒通过S蛋白结合与人ACE2蛋白入侵人体细胞。研究表明，NIH的纳米抗体能够直接粘附在病毒S蛋白与ACE2受体结合部分。

随后，研究人员使用一种无害的假病毒（能够模仿新冠病毒利用S蛋白感染人体细胞），对培养皿里的细胞进行感染，然后发现较低水平的纳米抗体NIH-CoVnb-112能够阻止假病毒感染细胞。

重要的是，当研究人员将NIH-CoVnb-112雾化后，NIH-CoVnb-112仍能够保持结构的完整性和有效性。该研究的通讯作者David L. Brody表示：“纳米抗体令人兴奋的一点是，它可以被雾化，然后通过吸入式给药，覆盖肺和气道。”值得一提的是，纳米抗体的成本更低。

此外，针对几种高亲和力变体S蛋白，NIH-CoVnb-112仍然能够具有较高的阻断力。目前，该团队已申请了NIH-CoVnB-112纳米抗体的专利。

▲ 新冠纳米抗体（NIH）

新冠中和纳米抗体

事实上，Esparza和Brody团队并不是最早研发新冠中和纳米抗体的团队。基于纳米抗体具有分子量小，结构简单，免疫原性低，水溶性高，稳定性强，易于短期内大规模生产，能够避免全分子抗体潜在的ADE不良效应等等多重优势，一直被认为是更加适合用于治疗新冠病毒感染，在国内外都有大量研究。

国外的新冠中和纳米抗体研究团队/机构包括：弗拉姆斯生物技术研究所以及德克萨斯大学奥斯汀分校、加利福尼亚大学旧金山分校和英国罗莎琳德·富兰克林研究所。

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国内新冠中和纳米抗体的部分研究现况：

2020年12月，康众生物委托独立第三方，对该公司的新冠纳米抗体分子NBS1-3进行动物攻毒保护实验。采用基于人 ACE2 转基因小鼠新冠病毒感染模型实验结果显示，在小鼠感染新型冠状病毒后24小时经腹腔注射给药方式注射中和纳米抗体，能显著降低小鼠肺组织新型冠状病毒RNA表达水平的作用（p=0.015），抑制病毒复制效果与公司研发的脂质复合佐剂RBD重组蛋白疫苗近似，后者在同一批转基因小鼠感染实验取得了100%的保护效果。证明了筛选的抗新冠病毒的中和纳米抗体具有对新冠病毒的体内治疗作用。

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2020年8月11日，洛启生物在bioRxiv预印本平台公布了，其自主研发的全球首款吸入式COVID-19中和纳米抗体药物LQ050的研究成果。研究结果显示，LQ050可以高效中和（0.55 μg/mL）SARS-CoV-2真病毒，可有效阻断多种冠状病毒（SARS-CoV1和bat-SL-CoV-WIV1）与ACE2的结合，同时LQ050还可阻断不同SARS-CoV-2突变体与ACE2的结合，具有很高的临床开发价值。

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纳米抗体

上世纪80年代，比利时布鲁塞尔自由大学的免疫学教授Hamers Casterman和他的学生在一次实验中偶然发现羊驼血液中存在着一种特殊的抗体分子——没有轻链，只有重链。经过进一步研究，他们发现这个抗体的VHH区域可以单独且稳定地存在，因为这个VHH区域大小约为4×3×2纳米，后来大家将其称为纳米抗体。

随后，比利时自由大学科研人员成立了Ablynx公司，专门从事纳米抗体药物研发方面的工作，后来被赛诺菲于2018年1月以39亿欧元收购。Ablynx公司研发的首款纳米抗体药物Caplacizumab，于2018年8月31日获欧洲药物管理局（EMA）批准上市，成为全球第一个上市的单域抗体药物和第一个专门用于aTTP（获得性血栓性血小板减少性紫癜） 治疗的药物；2019年2月6日，美国FDA也批准其上市，商品名为Cablivi®，用于治疗aTTP成人患者。

目前，纳米抗体分子逐渐被这个制药领域的研究人员广泛关注并加以改造利用，目前全球范围内，纳米抗体已被开发成单抗、双抗、多抗和CART等多种药物形式，甚至还包括药物递送系统。这些药物研发管线覆盖癌症、免疫、中枢神经、糖尿病、罕见病等领域。

纳米抗体正逐渐成为新一代治疗性生物医药与临床诊断试剂中的新兴力量，相比于传统抗体，它能克服开发周期长，稳定性较低，保存条件苛刻等缺陷，市场潜力巨大。

参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/nih-team-isolates-promising-llama-nanobody-against-covid-19/

2.https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-neuroscientists-isolate-promising-mini-antibodies-against-covid-19-llama

3.https://www.nature.com/articles/s41598-020-79036-0

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