FDA批准BCMA​通用CAR-T联合疗法进入临床丨医麦猛爆料

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2020年12月25日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，专注于开发用于癌症的同种异体CAR-T（AlloCAR T™）疗法的Allogene Therapeutics公司宣布其通用CAR-T候选产品ALLO- 715获得美国FDA批准其一项IND申请，与γ分泌酶抑制剂(GSI) Nirogacestat联合，用于复发或难治性多发性骨髓瘤患者（R/R MM）。

ALLO-715是Allogene公司靶向BCMA的AlloCAR T疗法，是治疗MM和其他BCMA阳性癌症的潜在疗法。它利用Cellectis的TALEN基因编辑技术特异性破坏T细胞受体α链和CD52基因座，修饰过的细胞具有较低的TCR介导的移植物抗宿主病风险和对CD52抗体alemtuzumab（清除淋巴细胞）的抗性。

▲ 图片来源：Allogene 公司官网

今年1月，Allogene与SpringWorks Therapeutics公司宣布进行临床试验合作，评估其BCMA AlloCAR-T（ALLO-715）与SpringWorks公司的γ分泌酶抑制剂(GSI) Nirogacestat联合治疗R/R MM的疗效。根据协议条款，双方目前正在推进1期联合试验。Allogene将赞助并进行这项1期研究，以评估该组合的安全性、耐受性和初步疗效，并承担与该研究相关的所有开发成本，但不包括与Nirogacestat相关的制造费用和与知识产权相关的某些费用。

Nirogacestat可防止BCMA从骨髓瘤细胞表面分裂和脱落。在临床前模型中，Nirogacestat已被证明可增加BCMA的细胞表面密度并降低可溶性BCMA水平，从而增强BCMA靶向治疗的活性；此外，新的临床数据表明，GSI可能增加靶向BCMA的自体CAR-T在r/r MM患者中的抗肿瘤疗效。

目前，SpringWorks还与葛兰素史克（GSK）公司的BCMA抗体-药物偶联物belantamab mafodotin进行临床合作评估。

积极的1期结果

2019年6月，美国FDA就批准了ALLO-715用于R/R MM患者的IND申请。此次批准IND申请的组合疗法是Allogene公司多管齐下开发MM治疗策略的一部分，并将在正在进行的UNIVERSAL试验中部署，这一患者群体的登记预计将于2021年第一季度开始。

在2020年12月举行的美国血液学会(ASH)年会上，Allogene公司公布了ALLO-715在R/R MM中的1期UNIVERSAL研究积极的初步结果。这项研究利用Allogene公司的抗CD52单克隆抗体ALLO-647作为其差异化淋巴清除方案的一部分。

截止到2020年10月30日，共纳入35名患者，其中31名患者可评估安全性，26名患者可评估有效性。这些R/R MM患者此前接受过5种（中位数）左右的预先治疗。数据截止时，疗效的总体中位随访时间为3.2个月，9名接受DL3剂量（剂量水平320M cells）或DL4剂量（细胞剂量480M cells）治疗的患者中有6名仍有反应。DL3剂量+FCA淋巴清除的队列有最长的反应持续时间（6个月）。

• FCA: Fludarabine 90 mg/m2, Cyclophosphamide 900 mg/m2, and ALLO-647 from 39 to 90mg divided over three days; 

• CA: Cyclophosphamide 900 mg/m2 and ALLO-647 39mg divided over three days.

▲ 图片来源：Allogene 公司官网

值得一提的是，Allogene 公司还在此次ASH年会上发表了支持ALLO-605的临床前数据，ALLO-605是首个抗BCMA TurboCAR™ T 细胞疗法。

Allogene开发了TurboCAR技术，以进一步增强细胞疗法的效力。这项技术可以选择性地将不依赖配体的细胞因子信号转导到CAR-T细胞中。TurboCAR具有增强AlloCAR T细胞增殖和克服T细胞衰竭的潜力。临床前研究的结果表明，ALLO-605在骨髓瘤动物模型中显示出增强的细胞因子分泌、多功能性、体外连续杀伤活性以及肿瘤根除作用。

自体BCMA CAR-T已步入上市轨道

多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，也是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见的血液系统恶性肿瘤。在这种疾病中，骨髓中克隆性浆细胞恶化且异常增生，恶性浆细胞可以取代体内正常的血细胞，导致贫血和无法控制的出血。它还会导致骨密度和强度问题，并通过降低身体的免疫反应导致感染风险增加。

近年来，尽管在化疗、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂沙利度胺衍生物方面取得了很大的进展，但几乎所有患者最终仍会复发，因此，对新的治疗方案存在着迫切需求。随着对MM的疾病生物学和治疗靶点的深入研究，一些靶向治疗手段表现出不错的治疗效果。目前，针对MM的免疫靶向治疗已经囊括单克隆抗体、抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体、CAR-T疗法、肿瘤疫苗等。

B细胞成熟抗原（BCMA）的重要特点在于它在MM细胞上高度表达，且不在其它正常组织中表达（除了浆细胞），因此成为众多公司和研究机构开发MM和其他血液系统恶性肿瘤免疫治疗策略的热门靶点。

今年8月，GSK的ADC药物BLENREP（belantamab mafodotin，GSK2857916）获得FDA的批准上市，成为首个获得批准的抗BCMA治疗药物。

CAR-T疗法作为MM重要的潜在治疗策略，靶向BCMA的候选产品一直以来也占据着重要位置。目前，已经有两款BCMA CAR-T疗法进入上市阶段，分别是ide-cel（bb2121）（已分别在FDA和欧盟申请上市）和国内传奇生物的cilta-cel（在FDA申请上市）。

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自体策略的临床和上市推进已经一定程度上证明了之一疗法的潜在临床应用价值，而通用（同种异体）策略是CAR-T疗法未来的重要发展方向，像ALLO-715这样的通用CAR-T的发展将为患者提供更多的治疗选择。

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参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/allogene-therapeutics-receives-ind-clearance-from-the-u-s-food-and-drug-administration-for-allo-715-in-combination-with-nirogacestat-in-relapsed-refractory-multiple-myeloma/

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