GSK与SpringWorks达成协议，致力于提升靶向BCMA的ADC药物疗效丨医麦猛爆料

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2019年7月2日/医麦客 eMedClub/--近日，SpringWorks Therapeutics公司宣布与葛兰素史克（GSK）公司达成一项临床研究合作协议。根据协议，SpringWorks公司的在研产品γ分泌酶抑制剂nirogacestat将与葛兰素史克研发的抗B细胞成熟抗原（BCMA）抗体偶联药物belantamab mafodotin（GSK2857916）联合使用，评估这一组合治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）的效果。

近期市场成果

BCMA是肿瘤坏死因子受体家族17（TNFRSF17）中的跨膜糖蛋白，在所有患者MM细胞中有显着的水平表达，但在除正常浆细胞外的其他正常组织中不表达。重要的是，它是由CAR-T细胞靶向的抗原，其已经经历至少三次在先治疗的RRMM患者中有着显着的临床活性，包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂。此外，第一种抗BCMA抗体 - 药物偶联物也在至少三种先前治疗方法失败的患者中获得了显着的临床反应，包括抗CD38抗体，蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂。两种BCMA靶向免疫疗法在2017年11月被FDA批准用于RRMM患者。

▲基于B细胞成熟抗原（BCMA）的免疫疗法具有针对MM细胞的多种作用机制（图片来源：GSK官网）

GSK的注射用GSK2857916，为c，此前获得美国FDA突破性疗法资格认定一期数据显示，GSK2857916治疗复发/难治性多发性骨髓瘤，ORR达60％;目前正在2期临床试验中;预计很快会有中期数据披露。

安进靶向BCMA/CD3的BiTE(双特异性 T 细胞单链抗体)在研药物AMG 420的初步临床数据也很是令人欣喜。其在2018的骨髓瘤会议上首次公开报告了AMG 420的初始临床数据。值得注意的是，在高剂量组中，5名患者在接受治疗后获得了严格的完全缓解(sCR)，其中包括四名MRD阴性患者(多发性骨髓瘤更佳预后指标—MRD 阴性状态)，4名患者的持续缓解时间大于10个月，且患者经历的细胞因子风暴(CRS)都是一级。

抗体 - 药物偶联物（ADC）是增长最快的一类癌症治疗药物，由通过合成化学连接体共价结合细胞毒性化学物质（有效负载）的重组mAb。mAb首先识别并结合肿瘤细胞表面上的抗原，然后与有效负载一起被吸收或内化。在ADC内化后，细胞毒性化学物质在溶酶体中释放并转运至胞质溶胶以杀死肿瘤细胞。

▲抗体药物偶联物示意图（图片来源：http://molecularbiologynews.org/）

ADC的制造工艺与困难

多发性骨髓瘤(MM)近年来一直是抗BCMA CAR-T细胞疗法的主战场，但是由于BCMA会在浆细胞有表达，因此在治疗时，清除掉浆细胞是不可避免的。由此带来的副作用就是，患者易感染；由于浆细胞减少，所以在这个靶点上，ADC几乎没有。另一方面，无论CAR-T还是双特异性抗体，目的最终都是通过T细胞来对肿瘤细胞进行杀伤，因此产生CRS是不可避免的。而ADC药物则没有CRS这个缺点,但是因为携带有毒性分子,在制作工艺和脱靶效应方面会有更多的挑战。

由于需要优化常规mAb制造中不存在的额外工艺步骤，例如药物反应和药物物质纯化，ADC工艺开发变得复杂。药物 - 抗体比率（DAR）是ADC的关键质量属性，因为它定义了效力和治疗指数。在极端情况下，mAb的衍生化程度还可以不利地影响其生物学和药理学性质，导致差的耐受性，不太有效的靶向或稳定性问题。缀合化学和连接体的选择是关键的，并且必须彻底优化反应参数。因此，多种和可变的药物掺入ADC是可能的，但必须进行控制以使功效最大化并满足关于药物实体定义的监管要求。

ADC必须在当前良好制造过程（GMP）无菌环境中制造，同时还确保包含高毒性药物化合物以保护操作者其他环境，这具有明显的操作困难。环境暴露的最高风险来自使用粉末细胞毒试剂，这些操作需要使用低压隔离器和先进的个人防护设备,这些预防措施与无菌制造环境的整合需要集成的设施和设备工程。

通过使用封闭系统来促进液体形式的细胞毒性材料的操作，其中所有产品接触表面是单次使用和一次性的。并非所有单次使用的组分都将常规测试对用于溶解ADC制造中使用的疏水性药物的有机溶剂的耐受性，因此通常需要专门的可提取和可浸出物测试。

ADC制造设施需要大量资本投资和对运营商的广泛专业培训，这解释了专业CDMO对其的支配趋势。随着ADC流水线的发展，开发可以紧密结合mAb生产和转换为ADC的站点具有很大的优势。

ADC的供应链非常复杂，结合了制药和生物制药的开发和制造能力，以及极高的分析能力。但由于大多数公司专注于精确定义，例如高效或链接技术，ADC开发公司必须管理高度复杂的供应链，通常最多有七个或更多合作伙伴。因此，ADC开发公司要求提供更加集成的供应链解决方案，其中一个合作伙伴覆盖大部分或全部的供应链。近年来越来越多的合作，战略联盟和收购确认了这一趋势。此外，已经提供ADC供应链一部分的CDMO正在投资新的设施并进入市场。

CDMO公司纷纷布局ADC

迈百瑞

2013年正式成立，并专注于CDMO，BLyS产品和抗体偶联药物（ADC）项目都是在国内最早进入临床试验的同类产品。目前拥有13条产品生产线，可提供200至12000升规模的生物药物GMP生产，特别是150L偶联反应为目前亚洲最大规模，帮助客户加快临床试验及药品上市的进度。

苏桥生物

成立于2017年6月，苏桥生物是一家灵活的全方位生物药定制研发生产(CDMO)服务公司。严格遵照国内外药品生产管理法规的质量标准，苏桥生物致力于为中国和全球客户提供临床前和临床药物I期、II期、Ⅲ期生物药产品从DNA序列到商业化生产的一站式解决方案。

睿智化学

以化学定制合成起家的睿智化学，在生物制剂研发领域其实也已经布局多年，特别是抗体药物发现业务在国内同行中处于领先地位。从2015年起，也开始涉足生物大分子的CDMO业务，延伸产业链。2016年4月，又开始在江苏启东开工建设生产基地。

参考出处：

https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-announces-further-positive-data-from-dreamm-1-study-of-anti-bcma-antibody-drug-conjugate/ ;

https://www.nature.com/articles/s41408-019-0196-6，

Targeting B Cell Maturation Antigen (BCMA) in Multiple Myeloma: Potential Uses of BCMA-Based Immunotherapy

Antibody-Drug Conjugates: Manufacturing Challenges and Trends

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