通过控制新生血管抗肿瘤，VEGF/DLL4双抗显示出早期积极的临床受益丨医麦猛爆料

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2021年1月8日/医麦客新闻 eMedClub News/--癌症与血管的研究由来已久，一百多年前即有新生血管伴随肿瘤生长的报道，不过直到1939年，Ide等人才提出假设存在肿瘤组织生长因子刺激血管生成以支持肿瘤的扩增。1971年，哈佛大学医学院Folkman教授首次提出，抗血管生成可能可以用于治疗癌症。随后，多个血管生成刺激因子被发现，如VEGF、FGF、EGF、TGF、血管生成素等。

VEGF是血管生成的关键因子；Dll4(Delta-like 4)是一种膜结合的Notch配体，在血管发育和血管生成中起着重要作用，可以被外泌体通过3D胶原基质转运到远处的细胞。

DLL4/VEGF双特异性抗体，旨在抑制Notch癌症干细胞通道中的DLL4和血管内皮生长因子（VEGF），从而引发有效的抗肿瘤反应，并且缓解血管生成相关毒性。

日前，TRIGR Therapeutics宣布，在International Journal of Molecular Sciences公布了VEGF/DLL4双特异性抗体TR009/ABL001的临床前研究数据，数据显示：与单独的VEGF或DLL4单抗相比，TR009在体外和体内显示出更强的抗肿瘤活性。

▲ 图片来源：mdpi

2018年，TRIGR公司从韩国生物技术公司ABL Bio获得了TR009/ABL001的全球权利（韩国除外），目前正在处于1期临床研究中。

临床前数据显示，与VEGF或DLL4单抗相比，TR009与paclitaxel和irinotecan联用在人胃和结肠癌异种移植模型中的协同作用抑制了肿瘤的进展。观察到肿瘤血管退化，联合疗法诱导了肿瘤细胞凋亡，以及TR009对肿瘤血管正常化的机制作用。

实验分析结果显示，经过TR009处理后，肿瘤内皮细胞中VEGFR-2和DLL4的表达水平明显降低。数据支持VEGF/VEGFR信号通路与肿瘤脉管系统中的DLL4/Notch信号通路相互作用。

这些临床前研究发现与TR009正在进行的临床试验的初步数据一致。TR009单药治疗时，以RECIST标准评估，显示出67％的临床受益率；在接受过至少三线既往治疗失败并多药耐药的直结肠癌和胃癌患者中表现出具有持久的部分反应。

TR009与paclitaxel和irinotecan联用治疗的1b期临床研究，也表明在此前接受过三线/四线治疗的胆道癌和非小细胞肺癌患中，具有深远和持久的局部反应，且没有剂量限制性毒性。与其他DLL4/Notch靶向治疗相比，TR009并没有对肺动脉高压或其他心脏毒性造成影响。临床研究的数据将在2021年晚些时候提供。

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国内双抗市场

如今，在生物制剂的研发大潮中，抗体药物正处于发展爆发期。主要的单抗药物多年占据全球生物药市场比重超过一半，尤其近年来PD-1/L1免疫抑制剂在癌症治疗领域的突破性成果更是进一步推动了其快速发展。

在此基础上，双/多特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC药物）等创新策略更是让人们看到了该领域进一步发展的巨大潜力。而基于重定向T细胞的双特异性抗体/多特异性抗体策略的优势，国内市场对双抗也持续看好。

前段时间，百济神州和安进宣布，Blincyto正式在中国获批。宣告着目前在售的两款双抗已经全部登陆中国，罗氏的Emicizumab于2018年12月在中国获批上市。中国药企向国家药监局提交双抗的新药临床试验申请也已经多达数十份，国内双抗竞争市场已经形成一定的竞争格局。

▲ 数据来源：星耀研究院

双/多特异性抗体的研发基本上可区分为结构的开发，改善结构上的缺点，加强结构的优势，以及机制上的创新，如靶向不同的免疫检查点或肿瘤表面细胞分子，三/四特异性抗体等。

值得一提的是，四川百利药业的GNC-038四特异性抗体临床试验申请获得临床默示许可，允许开展临床试验，适应症为：拟用于复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）、复发或难治性急性淋巴细胞白血病 (R/R ALL) 、难治性或转移性实体瘤的治疗。

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目前，全球有三款双特异性抗体药物获得上市批准，分别是：

• 2009年，欧盟批准了第一个治疗性双特异性抗体——TrionPharma公司的Catumaxomab（靶向CD3和EpCAM），其结构为三功能双特异性抗体（Triomab），用于治疗癌性腹水。由于市场销售不佳，2017年6月更是官宣撤市。目前该双抗正在准备重新上市，且在中国获得临床默示许可，适应症为不适合接受全身治疗的、伴腹膜转移的晚期胃癌。

• 2014年，FDA快速批准Amgen（安进）公司基于BiTE®技术开发的双特异性抗体药物Blincyto（Blinatumomab，靶向CD3和CD19）用于治疗急性B淋巴细胞白血病，它也是第一个获批的靶点为CD19的药物。2020年12月8日，百济神州和安进宣布，Blincyto正式在中国获批。

• 2017年11月，FDA快速批准罗氏的双特异性抗体Emicizumab（靶向凝血因子X和因子IXa），用于治疗血友病。Emicizumab于2018年12月在中国获批上市，是首个在国内获批的双特异性抗体药物。

不过相对来说，双/多抗的批准道路在诸多抗体药物中略显艰难，18年到20年颗粒无收，但这无碍于市场对于双抗的看好。由于目前国际上，获得批准的双抗药物还属于少数，国内的创新企业或许能够抓住机遇，成为双抗领域中的黑马也不一定。

参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/trigr-therapeutics-announces-publication-of-tr009-abl001-dual-angiogenic-bispecific-antibody-targeting-vegf-dll4-in-the-international-journal-of-molecular-sciences/

2.https://www.mdpi.com/1422-0067/22/1/241/htm

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