iPSC研究资助加速，临床潜能进一步释放 | 医麦新观察

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2021年1月17日/医麦客新闻 eMedClub News/--2006年，日本京都大学山中伸弥（ShinyaYamanaka）教授的团队发现只须将四个与干细胞特性相关的转录因子Oct3/4、Sox2、c-Myc以及Klf4(简称OSKM，也被称为「山中因子」)，通过逆转录病毒载体转入小鼠的成纤维细胞，即可诱导它们去分化成多能干细胞。

这种细胞被称为诱导多能干细胞(induced pluripotent stemcells, iPSCs)，它们在形态、基因和蛋白表达、表观遗传修饰状态、细胞倍增能力、类胚体和畸形瘤生成能力、分化能力等方面都与胚胎干细胞相似，同时又避开了胚胎干细胞的伦理问题，在疾病模拟、药物筛选和细胞治疗中有着巨大的应用前景，被人们视为细胞疗法的新希望。2012年，山中伸弥也因在iPSC领域的开创性研究分享了当年的诺贝尔生理学或医学奖。

iPSC研究资助加速

具体来说，iPSC于2006年在老鼠身上发现，随后于2007年在人类身上发现，基于其没有伦理争议的优势，可以用人类细胞进行更快，更深入的实验。iPSC理论上可以使用人体中所有类型的体细胞作为“原料”而来得到，其来源十分广泛，同时又具有早期胚胎干细胞的发育能力，在体外培养时通过构建合适的环境，如添加生长因子、设计生长基质等，模拟体内发育过程，理论上可分化成任何成体细胞与器官类型。此外，由于iPS细胞和胚胎干细胞都具有与多能性相关的特征，因此胚胎干细胞的进展也有助于支持iPSC的研究进展。

基于此，iPSC自被发现以来，便代表着一个极具商业价值的市场领域。根据2020年iPSC全球市场报告显示，2018年全球iPSC市场价值约为19.8亿美元，预计到2022年将以9.2％的复合年增长率增长至28.2亿美元。

考虑到iPSC技术的巨大潜力，在全球范围内，对这种细胞类型的研究的资助一直在加速。例如，美国国立卫生研究院(NIH)每年在干细胞研究项目上投资15亿美元；国家共济失调基金会（NAF）也一直在鼓励研究机构进行iPSC研究；加州再生医学研究所（CIRM）批准了一项计划，斥资30亿美元支持干细胞研究；在学术方面，位于圣路易斯的华盛顿大学医学院从Couch家族那里获得了1000万美元的资金，以支持推进个性化医学的研究，包括对该大学的基因组工程和iPSCs中心的支持。

此外，在全球范围内，日本政府一直对iPSC特别青睐。日本教育部还宣布计划在10年内投入1100亿日元(11.3亿美元)用于iPSC的研究。日本议会还通过了一项法律，呼吁日本“走在世界前面”（“ahead of the rest of the world”），向其公民提供诸如iPSC技术之类的再生医学治疗。

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iPSCs的临床试验发展

自iPSC技术被发现以来，干细胞生物学和再生医学取得了重大进展。如今，iPSCs的商业化方法主要包括：药物开发与发现（为药物的发现、鉴定和筛选、靶标验证等提供生理相关细胞）；毒理学筛查（用于评估活细胞内化合物或药物的安全性）；个性化医疗（与CRISPR等基因编辑技术的结合）；细胞疗法（iPSC来源的CAR-T、NK、间充质干细胞疗法等）；疾病模型。

▲ 图片来源：bioinformant.com

iPSCs的其他应用还包括研究用产品（包括人类iPSC系和分化的细胞类型，以及优化的试剂，方案，分化试剂盒等）、干细胞库、以及其在组织工程、3D生物打印、野生生物保护等领域的应用。

iPSCs来源的细胞已经越来越多地被用于临床前试验和临床试验中，第一个使用iPSCs的临床试验开始于2008年，到2020年，这个数字上升到超过50个。而事实上，iPSC的早期临床试验以及目前的大多数试验并不涉及iPSCs的人体移植，而是建立和评价用于临床目的的iPSCs系。在这些试验中，从特定的患者群体中创建了iPSC系，以确定这些细胞系是否可以成为所关注的疾病的良好模型。

▲ 2006-2020年涉及iPSC的临床试验数量（图片来源：bioinformant.com）

近年来，iPSCs的治疗应用也激增。在2006年发现iPSC后，仅用了7年时间，就在2013年由日本政府批准了首个将iPSC衍生的细胞产品移植到人体的临床试验。从2013年到现在，使用人类iPSC衍生的细胞类型的多个临床试验和医生主导的研究已经在全球多个地区启动。

iPSC衍生的细胞疗法作为其治疗应用的重要应用领域，2016年迎来其里程碑批准，Cynata Therapeutics启动了全球首个同种异体iPSC衍生细胞产品(CYP-001，iPSC衍生的MSC产品)的正式临床试验，治疗移植物抗宿主病(GvHD)。在这个具有历史意义的试验中，CYP-001达到了所有的临床终点，为治疗类固醇耐药的急性GvHD提供了积极的安全性和有效性数据。

目前，Cynata正在将其iPSC衍生的间充质干细胞（MSCs）推进至COVID-19相关并发症、GvHD和严重肢体缺血(CLI)的2期临床试验。另外，该公司还在进行一项大规模3期临床试验，利用其iPSC衍生的MSC（CYP-004）治疗440例骨关节炎（OA）患者。这是世界上第一个涉及iPSC衍生的细胞疗法进入3期临床试验，也是有史以来规模最大的一次。

此外，iPSC来源的“现货型”细胞疗法在肿瘤免疫细胞疗法也正在成为热潮，2020年7月9日，美国FDA批准了首个iPSC来源的同种异体CAR-T细胞疗法FT819（来自Fate Therapeutics公司）的IND申请，用于治疗复发/难治性B细胞恶性肿瘤。基于该公司专有的iPSC平台建立的广泛的、领先的现货型细胞疗法产品管线还包括CAR-NK疗法FT596，NK细胞疗法FT500 和 FT516以及首个CRISPR编辑的、iPSC衍生的现货型NK细胞疗法FT538，分别在血液肿瘤和实体瘤的临床试验中进行探索。

目前，Bluerock therapeutics(于2019年被拜耳收购)、Century therapeutics、Aspen Neuroscience、Semma therapeutics、ImStem和Platelet BioGenesis等公司都拥有正在开发的早期iPSC衍生细胞疗法产品。

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结语

近年来，我国干细胞研究的临床转化取得了重要进展，在我国干细胞按药品、技术管理的“类双轨制”监管政策下，至今已备案开展了约100个临床项目，2018年6月至今，国家药品审评中心(CDE)相继受理了14款干细胞新药的IND申请，其中有12款干细胞新药IND已经获准进入临床。

而干细胞无论是用于治疗策略，还是用于其他研究用产品，由于来源不一、类型多样、功能复杂，干细胞在制备工艺、质控手段、应用方式、适应症选择等方面差异较大，亟需建立统一标准，促进临床研究和临床试验更好发展。

因此，国内近年来在各类干细胞的政策方面也在不断完善。例如，2019年2月26日，中国细胞生物学学会发布了我国首个针对胚胎干细胞的产品标准——《人胚胎干细胞》团体标准，该标准在2019年8月26日正式实施。我们期待针对iPSC的法规也能逐步完善，这将进一步释放其潜能，为更多领域带来新的可能。

参考来源：

1.https://bioinformant.com/product/induced-pluripotent-stem-cell-ipsc-industry-report/

2.https://bioinformant.com/ipsc-applications/#more-36194

3.https://bioinformant.com/ipsc-therapies/#more-34728

4.https://bioinformant.com/ips-cell-clinical-trials/

5.https://bioinformant.com/what-are-ips-cells/#more-19539

6.https://www.nature.com/articles/d41586-020-01285-w

7.https://www.japantimes.co.jp/news/2020/01/28/national/science-health/osaka-university-transplants-ips-cell-based-heart-cells-worlds-first-clinical-trial/#.Xrs21zMzY2w

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