包含五种转基因的溶瘤性单纯疱疹病毒，临床前数据显示出强大的全身性抗肿瘤活性丨医麦猛爆料
2021年1月22日/医麦客新闻 eMedClub News/--日前，临床阶段生物制药公司Oncorus公布了其主要候选产品ONCR-177的临床前数据，ONCR-177是一款瘤内注射的病毒免疫疗法，本次发表在Cancer Immunology Research杂志上的研究数据支持了ONCR-177的临床开发计划。
ONCR-177基于Oncorus专有的溶瘤性单纯疱疹病毒（oHSV）平台开发，除了溶瘤活性外，ONCR-177还含有5种免疫刺激性转基因（IL-12、CCL4、FLT3LG、抗PD-1、抗CTLA-4），以及保留下的基因γ34.5。单纯疱疹病毒1（HSV-1）的基因γ34.5可以抑制正常细胞对病毒的清除机制，使得HSV-1能够在存在抗病毒免疫应答的情况进行复制。
Oncorus公司的总裁兼首席执行官Theodore (Ted) Ashburn表示：“我们很高兴分享这些令人鼓舞的临床前数据，这些数据支持了我们去年将NCR-177推进临床开发阶段。”
临床前数据显示：
ONCR-177的鼠源版本（mONCR-171）在四个同系肿瘤模型（A20，MC38，CT26和B16F10N1）中证明了具有持久的完全肿瘤消退和抗肿瘤活性。
与非武装版本的ONCR-177（ONCR-159）相比，-159）相比，ONCR-177在模型A20和CT26中均实现了持久的生存期，证明了ONCR-177的武装策略对驱动小鼠模型全身抗肿瘤活性有影响。在对mONCR-171的长期应答模型中进行的再挑战实验表明，小鼠已实现了肿瘤抗原特异性保护性记忆应答。
在存在干扰素-γ的情况下，保留γ34.5基因的病毒比不保留该基因病毒表现出更强的复制能力。ONCR-177保留了γ34.5基因，在CT26模型中显示出具有统计学上的显著改善。
全身性抗PD-1的添加增强了mONCR-171的抗肿瘤活性，特别是未进行mONCR-171注射的肿瘤部分，表明利用PD-1免疫疗法能够增强ONCR-177的全身性抗肿瘤活性。
定向病毒启动子（CAG和MND）在进行病毒的肿瘤中诱导转基因的表达。加入五个互补基因和其他修饰的ONCR-177在体外肿瘤细胞系中表现出具有较强的溶瘤作用。ONCR-177的溶瘤活性与T-VEC相似。
体外生物分布分析表明，病毒DNA和转基因表达主要保留在注射的肿瘤内。如先前公布的前四名接受ONCR-177给药的患者数据那样，没有观察到剂量限制性毒性，表明ONCR-177的安全性和预期一致。
目前，Oncorus正在进行一项1期研究，以评估ONCR-177的安全性和耐受性并确定推荐的II期剂量，以及NCR-177单一疗法以及与Keytruda联合用药的初步抗肿瘤活性。2020年7月，Oncorus与默沙东临床试验合作协议，默沙东将向该试验提供Keytruda。
将评估安全性和耐受性并确定推荐的II期剂量，以及NCR-177单一疗法以及与Keytruda联合用药的初步抗肿瘤活性。Oncorus预计将于2021年下半年报告该试验单药剂量递增部分的初始中期数据，并在2022年报告更多数据。
专注溶瘤病毒
Oncorus成立于2015年，专注于溶瘤病毒疗法的开发和改造，2020年10月成功登陆纳斯达克上市。Oncorus基于其溶瘤性单纯疱疹病毒（oHSV）平台和合成病毒平台，针对多种适应症开发出瘤内注射或静脉给药的溶瘤病毒候选产品。
除了ONCR-177，Oncorus还拥有另一款基于oHSV平台开发的瘤内给药的溶瘤病毒候选产品ONCR-GBM，Oncorus公司计划ONCR-GBM将于2021年下半年进入IND启动阶段。
合成病毒候选方面，Oncorus公司拥有一款柯萨奇病毒A21（CVA21）和塞内卡山谷病毒（SVV）。
溶瘤病毒将成为癌症治疗下一个重大突破
前不久，一名61岁的霍奇金淋巴瘤患者感染新冠病毒4个月后，体内的肿瘤奇迹般的消失了绝大部分，相关的肿瘤标记物也下降了90%以上。再一次显示出病毒免疫治疗在肿瘤治疗领域拥有这强大的潜力。
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溶瘤病毒是一类天然的或经过基因改造的病毒，可以选择性地感染肿瘤细胞，在其内大量复制并最终裂解肿瘤细胞，同时会大量释放肿瘤抗原，改善肿瘤微环境。
近年来，溶瘤病毒相关研究取得了巨大进展，引起了广泛关注。但是严格来说，上市并获得认可的产品只有一款2015年FDA批准的安进公司的T-vec（Imlygic），用于黑色素瘤患者的局部治疗，是首个获得FDA批准的溶瘤病毒治疗药物。2016年又分别在欧洲和加拿大获批上市。
在国内，2005年CFDA批准了三维生物的安柯瑞（H101）上市，但由于当时国内临床试验标准不完善、审批政策较为宽松以及产品专利之争等多方面因素的叠加，这款产品临床疗效至今还未得到国际认可。
此外，国内目前有多家公司正在进行溶瘤病毒的开发，并取得了较大的进展，2020年就有多家公司向药监局提交了溶瘤病毒的临床申请。
而同时肿瘤免疫疗法逐渐在向联合疗法倾斜，而临床证据表明，溶瘤病毒可以加强肿瘤对免疫调节检查点抑制剂、CAR-T细胞等免疫治疗方法的反应率，是联合治疗策略中的理想对象。使得溶瘤病毒成为肿瘤免疫研究中的热门方向。
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溶瘤病毒策略被认为是下一个肿瘤免疫治疗的重大突破，在2021年3月即将举办的中国生物年度盛会——2021中国生物药创新技术大会（BPIT）上，将邀请多位大咖莅临现场，与现场观众共同讨论溶瘤病毒现在以及未来的发展前景。
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参考资料：
1.https://www.biospace.com/article/releases/oncorus-announces-publication-of-preclinical-data-demonstrating-potent-systemic-antitumor-activity-of-its-clinical-stage-oncolytic-herpes-simplex-viral-immunotherapy-product-candidate-oncr-177/
2.https://cancerimmunolres.aacrjournals.org/content/early/2020/12/22/2326-6066.CIR-20-0609