红细胞疗法治疗实体瘤最新临床数据！PD-1失败的患者同样起效丨医麦猛爆料
Rubius公司认为，这些初步数据为其RED PLATFORM®平台在广泛疾病中的治疗潜力提供了依据；并且验证了该平台通过工程化红细胞刺激适应性免疫和先天免疫从而在难治性癌症患者中产生临床缓解的作用机制。
RTX-240是一款“现货型”的、同种异体的、工程化共表达4-1BBL（4-1BB配体）和IL-15TP的红细胞疗法。RTX-240旨在通过刺激适应性和先天性免疫，以产生抗肿瘤免疫反应。4-1BBL可以驱动T细胞和NK细胞增殖和活化以及IFNγ的产生；IL-15TP是IL-15和IL-15受体α的融合体，IL-15是一种细胞因子，通过促进T细胞和NK细胞增殖以及NK细胞细胞毒性来桥接先天免疫和适应性免疫。
积极的初步临床数据
RTX-240目前正在进行的开放标签、多中心、剂量递增、扩展、首次人体1/2期研究，旨在确定RTX-240的安全性、耐受性、药代动力学、最佳给药间隔和给药方案。这项研究仍在继续招募患者，并将继续调整剂量。截至2021年2月28日，RTX-240目前所产生的数据如下：
初步疗效数据
至2021年2月28日，1/2期实体瘤试验完成5个剂量队列（n = 16）给药，所有16例患者的安全性（主要终点）可评估，15例患者的疗效（次要终点）可评估。根据RECIST v1.1评估，其中2例患者达到部分缓解（PR），6例患者达到疾病稳定（SD）。
一例抗PD-L1治疗失败的转移性肛门癌患者，接受RTX-240，1e8剂量，每4周一次。该患者达到经证实的部分缓解（PR），靶病灶减少了54％。截至2021年2月28日，该患者距完成首次给药已有8个月时间。
另一例抗PD-L1治疗失败的转移性葡萄膜黑素瘤患者，接受RTX-240，1e10剂量，每4周一次。该患者达到未经证实的PR，肝脏靶病灶完全消退，14/15个非靶病灶消退。截至2021年2月28日，该患者已接受4个月的治疗，目前治疗仍然持续。
6例患者观察到疾病稳定（SD），其中4例患者SD持续至少12周，包括：非小细胞肺癌（SD已持续12周，治疗仍在进行中）、软组织肉瘤（已持续4个月）、胰腺癌（已持续3个月）和前列腺癌（已持续4个月）各1例患者。
初步安全数据
RTX-240在所有剂量水平上均显示出有利的安全性结果。最常见的1/2级治疗相关不良事件是疲劳（n = 4），其次，不良事件发冷、恶心、食欲下降和关节痛各有3例。没有发生3/4级治疗相关不良事件，发生1例1级肝毒性事件，无剂量限制性毒性。
在5例患者中观察到10例免疫相关不良事件（irAE），但未报告3/4级治疗相关irAE。2级治疗相关irAEs包括肺炎（n = 1）、肾上腺功能不全（n = 1）和甲状腺功能减退（n = 1）。
除了评估安全性和初步疗效数据外，该试验还评估了RTX-240的药效学作用和肿瘤细胞浸润数据。研究显示，部分患者中，重要的NK和T细胞类型表现出激活并扩增，表明RTX-240能够刺激先天性和适应性免疫；另外，激活的NK细胞和T细胞向实体瘤/急性髓系白血病（AML）肿瘤微环境迁移，观察到肿瘤细胞浸润。这些结果为RTX-240的作用方式提供了验证。
Rubius Therapeutics首席医学官Christina Coughlin博士表示：“这些初步数据令人激动，证明了RTX-240在实体瘤患者中有潜力的单药活性，包括像转移性葡萄膜黑色素瘤这样尚无有效治疗方法的冷肿瘤。RTX-240迄今为止初步的安全性结果以及疗效数据令人鼓舞，这也使我们认识到免疫激动剂在治疗癌症中具有很大的潜力。”
Rubius总裁兼首席执行官Pablo J. Cagnoni博士表示：“我们相信这些数据为RED PLATFORM®提供了临床验证，增加了我们肿瘤学管线成功的可能性。鉴于RTX-240令人鼓舞的初步安全性和疗效数据，我们计划在2022年第一季度启动2期扩展研究；除此之外，我们还将在2021年下半年启动RTX-240 1期临床试验的一个新的治疗组，即在晚期实体瘤患者中评估RTX-240与抗PD-1药物的联合治疗。”
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Rubius：专注于红细胞疗法
Rubius Therapeutics是一家临床阶段生物制药公司，致力于开发红细胞疗法。Rubius在2013年由美国顶级医疗VC Flagship Pioneering投资建立。2015年引进美国麻省理工学院（MIT）怀特黑德生物医学研究所（Whitehead Institute for Biomedical Research）Harvey Lodish教授实验室的专利。Rubius向研究所获取了关键性技术专利的独家、可再授权、不可转让的使用权。Rubius于2018年在纳斯达克上市。
Rubius的RED PLATFORM®平台从单个健康的O型血的志愿者体内收集CD34+造血干细胞，通过病毒载体转染等技术对细胞进行基因操作，之后对细胞进行增殖和定向分化，使其分化为成熟的无核红细胞，最终制成细胞治疗产品。由于没有细胞核，只携带药物的红细胞就不存在异体排斥现象，具有更广的患者适用性，也不需要担心编辑过的基因对人体的影响。
Rubius独创的RCT技术可将供体的造血干细胞改造成特殊的"治疗性"红细胞，并在体外大规模培养，像"输血"一样将药物回输到患者体内，和CAR-T类似又有不同的地方。由于没有遗传物质，这些红细胞将作为理想的药物载体，而且药物在胞内表达可以免除免疫系统的攻击，可在体内保留较长时间。
此外，处于研发管线中的还有针对实体瘤的RTX-224和针对1型糖尿病的RTX-T1D等。
红细胞疗法未来可期
红细胞因其具有天然的生物相容性、高通量的负载、低免疫原性、完全的生物可降解性，能够实现120天长效循环，以及无核不癌变等众多优点，被越来越多的开发商注意到。
从全球的红细胞疗法技术平台来看，可以分为两种不同的技术策略，即成熟红细胞的改造和干细胞来源的工程化红细胞。
➤ 对成熟红细胞进行改造是比较早期的技术手段，又可分为内部包封和外部连接两个细分领域。两种方式都会导致红细胞寿命缩短，降低负载药物的循环时间。该技术领域全球约有7家企业相对成熟，包括EryDel、EryTech、Orphan Technologies、Anokion、NanoBlood、Arytha Biosciences、Cello、RxMP等。
其中大部分公司都是以红细胞作为载体，负载化学药物治疗疾病。Anokion独有的技术能够将特定抗原连接在红细胞上，使其在全身循环，诱导机体免疫系统识别并最终接受这一抗原，开发出自身免疫疾病治疗平台，治疗包括1型糖尿病、乳糜泻等疾病。
➤ 利用造血干细胞和基因编辑技术“创造新的红细胞”是近年科学家们开发的新技术。随着干细胞技术和基因编辑技术的不断成熟，干细胞来源的工程化红细胞技术得到了飞速发展。目前，拥有这项技术的公司并不多，经过查询全球大约有3家可查询到相关讯息，包括Rubius Therapeutics、Plasticell、西湖生物等。
Plasticell是利用CombiCult®组合筛选技术，通过对干细胞的精确操作和更多的分化细胞类型如红细胞、免疫细胞等来开发新的治疗方法。2017年，Plasticell和GSK公司宣布合作。即运用Plasticell组合干细胞筛选技术（CombiCult®），筛选GSK公司提供的不同诱导物的组合体系，优化iPSCs到造血干细胞的定向分化，用于GSK后续细胞治疗研究。Plasticell已开发出强大的培养基组合物，可将造血干细胞体外扩增500倍，基于诱导多能干细胞分化为红细胞用于贫血症的药物处于早期研发阶段。
红细胞药物开发是一项极具创新性和挑战性的前沿技术，西湖生物医药是国内首家主攻红细胞治疗的企业。公司现拥有处于国际领先地位的红细胞药物技术平台——REDx。利用红细胞可大通量负载药物、生物相容性好、免疫原性低、完全的生物可降解性，以及近120天的长效循环周期等这些天然的特点与优势，公司开发了针对罕见病、癌症、免疫与代谢等领域的多个创新治疗方案。
同时，治疗型红细胞不仅被证明可以作用于抗原呈递细胞来调控免疫系统，还可以通过递送单个或多个药物的方式进行多策略组合型搭配，以面向单个或多种疾病进行治疗，有安全性高、副作用低的特点。
参考资料：
1.https://ir.rubiustx.com/static-files/a248f215-a203-463c-b17e-01b659da92da
2.https://www.nasdaq.com/articles/why-rubius-therapeutics-stock-is-skyrocketing-today-2021-03-15
3.https://www.rubiustx.com/wp-content/uploads/SITC2020_240.pdf
4.https://www.globenewswire.com/news-release/2021/03/15/2192713/0/en/Rubius-Therapeutics-Reports-Initial-Clinical-Data-from-Ongoing-Phase-1-2-Trial-of-RTX-240-in-Patients-with-Advanced-Solid-Tumors-Demonstrating-Single-Agent-Activity.html
5.https://www.rubiustx.com/our-pipeline/