武田10.4亿美元达成合作的RNAi疗法公布最新临床数据！能够消退肝脏的纤维化程度丨医麦猛爆料
2021年5月3日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，Arrowhead Pharmaceuticals宣布，在RNAi候选疗法ARO-AAT针对α-1抗胰蛋白酶缺乏症相关肝病（AATLD）的临床研究AROAAT2002中取得了阳性积极结果。
ARO-AAT是Arrowhead与武田共同开发的第二代皮下给药RNAi疗法，旨在抑制突变的α-1抗胰蛋白酶（Z-AAT）蛋白在肝脏的产生，以治疗AATLD。Z-AAT是AATLD发生的原因，减少炎症性Z-AAT蛋白的产生有望阻止肝病的进展，并可能使其再生和修复。
AATLD是一种罕见的遗传性肝由α-1抗胰蛋白酶蛋白缺陷（AATD）所介导，AATLD患者的肝脏细胞会合成和分泌抗胰蛋白酶（AAT）蛋白，抑制能分解正常结缔组织的酶，最常见的致病变异体是Z突变体（Z-AAT），由于一个氨基酸的变化导致蛋白的不正确折叠。突变蛋白不能有效分泌，在肝细胞内聚集成小球。从而引发持续的肝细胞损伤，导致纤维化、肝硬化，增加肝细胞癌的风险。
在最新公布的数据中显示：ARO-AAT可以持续减少肝内炎症性Z-AAT蛋白、Z-AAT单体和Z-AAT聚合物；组织学小球（histological globule）负担不断减轻；纤维化改善；与肝脏健康相关的其它生物标志物也有所改善。
在AROAAT2002研究的第2队列中（n=5），患者接受ARO-AAT治疗48周后，观察到以下结果：
80%（4/5）患者的METAVIR纤维化评分达到了≥1的改善，第5名患者没有出现纤维化恶化
所有5名患者均表现出组织学小球评估评分（histological globule assessment scores）降低
肝内Z-AAT总水平下降77-97％
在AROAAT2002研究的第1队列中（n=4），患者接受ARO-AAT治疗24周后，观察到以下结果：
50%（2/4）患者的METAVIR纤维化评分达到了≥1的改善，其余2名患者没有出现纤维化恶化。治疗期间，纤维化程度得到改善的两名患者在治疗开始时均被评估为肝硬化（F4）
所有4名患者均表现出组织学小球评估评分（histological globule assessment scores）降低
肝内Z-AAT总水平下降72-95％
Arrowhead的首席医学官Javier San Martin博士表示：“在2期临床研究AROAAT2002中，ARO-AAT的治疗结果给我们留下很深的印象，我们认为ARO-AAT的药效学作用是明确且一致的，在24周和48周的对比数据中表明，当Z-AAT蛋白的产生受到抑制时，肝脏有能力清除积聚的突变蛋白，能够更早、更有效的开始纤维化的消退。我们期待在即将举办的医学大会上分享这些令人兴奋的结果和细节。同时利用这些数据和其它的数据来与监管部门进一步沟通，以在未来寻求潜在的加速批准的机会。”
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RNAi领域热闹非常
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2020年9月，根据CDE官网公示，诺华在国内递交的inclisiran注射液临床试验申请获得默示许可，适应症为原发性高胆固醇血症。诺华于2019年斥资97亿美元收购了The Medicines Company（NASDAQ：MDCO），并将其领先的RNAi创新疗法inclisiran收入囊中。
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参考资料：
1.https://www.biospace.com/article/releases/arrowhead-announces-improvement-in-fibrosis-after-aro-aat-treatment-in-patients-with-alpha-1-liver-disease/