重整旗鼓！A型血友病基因疗法基于一年随访数据再次向EMA申请上市丨医麦猛爆料

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2021年6月30日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，BioMarin公司宣布重新向欧洲药品管理局（EMA）提交其研究性基因疗法valoctocogene roxaparvovec(以下简称：valrox)的上市许可申请（MAA），用于治疗患有严重A型血友病的成人。

就在今年5月，EMA刚批准了该公司的加速评估请求。加速评估可能会缩短EMA人用医药产品委员会(CHMP)和高级治疗委员会(CAT)对该上市许可申请的审批时间，预计CHMP意见将在2022年上半年发布。

valrox以前称为BMN 270，是一种利用AAV5病毒载体将编码凝血因子VIII基因的功能性拷贝递送到患者体内的基因疗法。该疗法可以帮助患者恢复自身凝血因子VIII生产能力，达到“一劳永逸”治疗A型血友病的效果。

上市申请之路坎坷

FDA要求更完整的随访数据

2020年8月，FDA拒绝了BioMarin的A型血友病基因疗法的上市申请，原因在于BioMarin所公布的1/2期研究数据中，平均年化出血率(ABR)有所波动，且患者体内的因子VIII水平在持续下降，FDA认为这需要更完整的随访数据。

▲ 1/2 期研究中两个队列患者的3年ABR（图片来源：BioMarin官网）

FDA希望BioMarin能够完成valrox的3期研究，并读取完整的两年随访数据。但是根据新闻稿，valrox的3期研究最后一名患者于2019年11月入组，最终数据要在2021年11月后才能完成读取。

FDA要求长期有效的数据，使得BioMarin放缓了在美国上市的脚步，但仍积极寻求突破：

今年3月8日，FDA授予valrox再生医学先进疗法指定（RMAT），RMAT是BioMarin于2017年获得的突破性疗法名称的补充，旨在加快开发新的再生疗法。获得RMAT认定的细胞疗法也同时获得了快速通道资格和突破性疗法认定的益处。这些优势包括FDA指导生产和临床开发的早期指南，例如确定支持加速批准的中间终点。

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撤回在欧洲的上市申请

在美国上市受挫的BioMarin愈发谨慎，2020年11月4日主动向EMA提出撤回Roctavian的上市申请，原因是BioMarin已确定无法在规定时间内提供所需的长期稳定性数据，来解决先进疗法委员会（CAT）在当前申请程序中与临床研究结果有关的主要异议。

但好在EMA要求临床数据的时间范围有所不同，EMA要求近1年的III期临床试验中患者的相关数据以证明长期稳定性，而不是FDA所要求的2年。

基于临床试验数据再次发起冲击

2021年1月，BioMarin公司公布了valrox正在进行的全球3期临床研究GENEr8-1中取得的积极顶线结果。

GENEr8-1研究是一项针对成年严重A型血友病的临床试验，共有134名参与者接受6e13vg/kg的valrox注射，并完成了一年或更长时间的随访，以此评估单剂量治疗成年严重A型血友病患者的有效性和安全性。

入组患者为严重A型血友病，凝血因子VIII活性≤1 IU/dL。一年后全部受试者平均凝血VIII因子表达量为42.9 IU/dL，支持了valrox具有对消除出血事件和降低外源性FVIII输注的显著临床益处。

在年化出血率（ABR）的初步分析中，单剂量valrox治疗后，患者的ABR较预期降低了84%，在非介入基线观察研究中基线ABR为4.8（中位数2.8）/年。

▲ ABR初步分析（图片来源：prnewswire）

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GENEr8-1展现出的持续性疗效和良好的安全性得到了EMA的积极反馈，BioMarin也正是基于此次试验提交了MAA。

“这是为A型血友病患者提供潜在的首个基因治疗的重要一步。本次提交的数据包括A型血友病基因治疗中最大的临床3期研究。” BioMarin全球研发总裁Hank Fuchs博士说，“我们期待EMA审查强大的数据审查能力，我们也相信valrox代表了一项科学创新，它可能成为那些医疗需求未得到满足的人的重要治疗选择。”

▲ BioMarin全球研发总裁Hank Fuchs博士（图片来源：官网）

在美国，BioMarin计划提交GENEr8-1研究中所有患者两年随访安全性和有效性数据，以响应FDA对这些数据的要求，并支持FDA对valrox的获益与风险评估。BioMarin的目标是2022年第二季度向美国FDA提交生物制品许可申请（BLA），之后FDA将进行为期6个月的优先审查程序。

参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/biomarin-resubmits-marketing-authorization-application-maa-to-european-medicines-agency-for-valoctocogene-roxaparvovec-to-treat-severe-hemophilia-a/

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