降低肿瘤复发提高缓解率！韩为东团队公布双靶点CAR-T细胞三年随访数据丨医麦猛爆料
2021年7月19日/医麦客新闻 eMedClub News/--CAR-T细胞疗法是复发性/难治性非霍奇金淋巴瘤(r/r NHL)最有前途的疗法之一。但是不可忽视的是，CAR-T细胞治疗失败率及复发率仍待降低。提高患者缓解率，降低复发率，从而改善临床疗效，这一直是CAR-T疗法努力改进的方向。
近日，韩为东教授及其团队公布了使用串联型CD19/CD20 CAR工程改造的T细胞（CD19/20 TanCAR7-T细胞）治疗r/r NHL患者的长期数据，在更广泛的受试样本中证明了该疗法在降低复发率和提高缓解率的同时呈现出一种有效且可持续的抗肿瘤反应。
该试验的相关论文Long-term activity of tandem CD19/CD20 CAR therapy in refractory/relapsed B-cell lymphoma: a single-arm, phase 1–2 trial发表在Leukemia上。
CD19/20 TanCAR7-T细胞是一款CD19和CD20串联表达于T细胞表面的自体CAR-T细胞疗法。该研究为一项开放标签、单臂的1/2期试验（NCT03097770），于2017年5月至2020年1月展开，疗效评价的数据截止至2021年3月。共纳入了87名r/r NHL患者，包括58例DLBCL患者和24名高肿瘤负荷患者。
患者先接受了氟达拉滨和环磷酰胺的白细胞清除术，在预处理后接受了TanCAR7-T细胞输注。第一批7位患者输注的剂量为0.5-6x10^6/kg体重，随后21名患者接受了1–8×10^6/kg体重的方案。在观察其剂量-疗效关系后，中期将剂量调整为2-8×10^6/kg体重。
该试验的主要终点是安全性与最佳总体缓解率，包括患者完全缓解（CR）与部分缓解（PR）。次要终点包括反应持续时间、无进展生存期（PFS）、总体生存期（OS）、细胞动力学数据和血清细胞因子水平。
试验显示，整体最佳缓解率为78%（95%[CI]，68-86），CR为70%，不同预后亚组的缓解率一致。中位随访时间为27.7个月。中位无进展生存期为27.6个月（95%CI，11位未达到）。
在安全性方面，61名患者(70%)出现细胞因子释放综合征(CRS)，其中60%的病例为1级或2级，10%的病例为3级或更高。2名患者(2%)发生3级CAR-T细胞相关脑病综合征(CRES)。2名患者死于治疗相关的严重肺部感染，1名患者在输注后1至3个月期间死于CRS相关的肺损伤。
就CAR-T细胞的扩展性和持久性而言，研究观察到其TanCAR7-T细胞的扩增峰值发生在第一次输注后7-14天，中位峰值数为168.95/μL血液。达到PR或者更佳缓解率的患者体内的血液CAR-T细胞水平更高。试验检测了输注后21-40天和41-60天的细胞水平。对12例复发患者的活检分析和转基因拷贝数的检测显示，5例患者的肿瘤活检内仍可检测到CAR-T细胞。
TanCAR7-T细胞是韩为东教授团队设计并筛选而得的。通过设计并筛选一系列串联型CD19/CD20 CAR-T细胞，韩教授及其团队最后发现TanCAR7-T细胞可同时覆盖肿瘤双靶点并形成稳定的免疫突触结构，具有更强的脱颗粒能力及体外高效的抗肿瘤活性。
TanCAR7-T细胞的结构是将FMC63单克隆抗体CD19单链可变片段(scFv)和源自Leu-16 mAb18的CD20 scFv连接起来，包含了CD8的铰链和跨膜域，以及4-1BB和CD3 zeta的结构域。
2020年6月，韩为东团队在ASCO 2020会议上报告了CD19/CD20 TanCAR7-T细胞治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）的1/2期临床试验数据。数据显示，该CAR-T细胞疗法在可控的细胞因子释放综合征(CRS)和CAR-T细胞相关性脑病综合征(CRES)的情况下，诱导了强大而持久的抗肿瘤反应。
本次试验是在该次试验的基础上，延长了随访观察时间，以收集更全面更科学的数据，更好地诠释了CD19/CD20 TanCAR7-T细胞治疗r/r NHL的更优疗效。
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参考资料：
1.Leukemia; https://doi.org/10.1038/s41375-021-01345-8