罕见遗传肝病RNAi疗法获FDA突破性疗法认证丨医麦猛爆料
2021年8月1日/医麦客新闻 eMedClub PR News/--α-1抗胰蛋白酶相关缺乏症(AATD)是一种罕见的遗传性疾病，与儿童和成人的肝病以及成人的肺病有关。据估计，AATD在美国每3000~5000人中就有1人患有AATD，在欧洲每2500人中有1人患有AATD。AAT蛋白主要由肝细胞合成和分泌。它的功能是抑制可以分解正常结缔组织的酶。最常见的疾病变体——Z突变体，是由于一个单个氨基酸替代，导致蛋白质折叠异常，突变蛋白不能有效分泌并在并在肝细胞内以球状聚集，从而引发持续的肝细胞损伤，导致纤维化、肝硬化，并增加肝癌的风险。
由于具有纯合PiZZ基因型的个体严重缺乏功能性AAT，导致肺部疾病和肝脏疾病。治疗肺病经常用AAT强化疗法，然而，强化治疗对治疗肝脏疾病没有作用，并且没有针对肝脏表现的特异性治疗，而肝移植是目前唯一有效的治疗选择，因此存在很大的未满足需求。
Arrowhead Pharmaceuticals公司近日宣布，其ARO-AAT(也被称为TAK-999)被美国食品和药物管理局(FDA)授予突破性疗法(BTD)称号，该公司与武田制药有限公司(“Takeda”)共同开发的第二代RNA干扰(RNAi)疗法，用于治疗与α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)相关的罕见遗传性肝病。研究性疗法ARO-AAT此前也获得了FDA授予的孤儿药认证和快速通道(Fast Track)指定，以及欧盟委员会授予的孤儿药认证。
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ARO-AAT旨在敲除导致进展性肝病的突变α-1抗胰蛋白酶（Z-AAT）蛋白的产生。减少炎症性Z-AAT蛋白的产生有望阻止肝病的进展，并可能允许肝脏再生和修复。
▲ ARO-AAT的作用机制（图片来源：Arrowhead Pharmaceuticals公司官网）
Arrowhead首席医疗官Javier San Martin医学博士说：“AATD相关肝病患者目前除了肝移植外没有可用的治疗方案。FDA授予ARO-AAT突破性疗法的称号是该项研究的一个重要里程碑。Arrowhead和武田对AATD患者有着共同的承诺。我们打算利用BTD提供的好处，包括进一步获得FDA高级管理人员和经验丰富的审查人员的指导，以加快ARO-AAT的开发。我们希望这种重要的临床试验药物能迅速送达患者手中。”
San Martin 博士继续说道：“我也很高兴地宣布，ARO-AAT 2期SEQUOIA研究最近已经完成了40名患者的招募。我们最近在2021年欧洲肝脏研究协会(EASL)国际肝脏大会上公布的AROAAT2002 2期开放标签研究的中期结果非常令人鼓舞。我们认为这些中期结果表明，研究性ARO-AAT持续降低了Z-AAT突变体的毒性蛋白的产生，该蛋白已被确定为AATD患者进行性肝病的原因。此外，由于6-12个月的持续降低Z-AAT毒性蛋白，导致了与AATD引起的纤维化患者的肝病愈合相关的多个生物标志物得到改善。”
参考资料：
1.https://www.biospace.com/article/releases/arrowhead-pharmaceuticals-receives-breakthrough-therapy-designation-from-u-s-fda-for-aro-aat-for-the-treatment-of-alpha-1-antitrypsin-deficiency-associated-liver-disease/
2.https://ir.arrowheadpharma.com/static-files/f3260420-51ad-4bc1-85d8-b45fd143d6fd