聚焦外泌体的应用和挑战！外泌体的春天来了吗？丨医麦新观察
2021年8月30日/医麦客新闻 eMedClub News/--近几年，越来越多的人开始关注外泌体，有关外泌体的载体药、诊断、预后监测、免疫疗法等方向的研究越来越多，与此同时全球制药巨头们也纷纷下场布局。
1983年，外泌体首次在绵羊的网织红细胞中发现，最初外泌体只是被认为细胞成熟过程中调节膜功能而释放的多余膜蛋白。外泌体主要来源于细胞体内的溶酶体微粒内陷形成的多囊泡体，经多囊泡体外包膜与细胞膜融合后释放到胞外基质中。
后来科学家们通过研究发现，几乎所有细胞都会分泌细胞外囊泡（Extracellular Vesicles, EVs），EV具有双层膜结构，含有丰富的内含物（包括蛋白、脂类、核酸等），参与细胞间的信号传递。而在EVs中有一粒径在100nm左右的亚群，被称为外泌体（Exosomes）。
研究还发现外泌体可以介导机体免疫应答、抗原提呈、细胞迁移、细胞分化、肿瘤侵袭等方面，外泌体的功能取决于细胞的类型。
随着医学发展，外泌体的功能在越来越多的疾病领域得到运用。目前，外泌体的治疗，对肿瘤、心血管等疾病显示出了良好的效果。
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外泌体的应用方向
外泌体在医疗领域有着巨大应用前景，主要包括疾病诊断和治疗两个方面。在诊断方面，尤其是在血液和体液等液态标本中检测外泌体标志物，从而获取疾病相关信息的试验诊断，比如肿瘤早期诊断、疗效的预后评估等。在治疗方面，研究报道了，天然未经过工程化改造的外泌体在对其有较多摄取的脏器相关疾病中具有治疗作用。而工程化改造的外泌体很可能会增加外泌体的适用范围，甚至具有作为临床药物的应用潜力。
1、作为药物输送载体
外泌体载药治疗也是正在探索的方向，它可以向肿瘤细胞运送组分，影响肿瘤的进展、转移和耐药等行为。而反过来说，也可以将外泌体作为药物递送的媒介，为其构建靶向性，使其用于递送治疗剂，从而扩展现有精准治疗的给药方式。
外泌体表上有很多粘附蛋白，在基因治疗领域中成为潜在载体，纳米尺寸和柔韧性使它们能够跨越主要的生物屏障，比如血脑屏障（BBB）等。
由于外泌体是天然存在的分泌性囊泡，毒性较低，所以它们在体内普遍存在，进而推断出在体内的耐受性良好。另外，外泌体固有的归巢能力暗示了它们在药物递送过程中的潜在效力。
外泌体天然适用于运输蛋白质、mRNA、miRNA、各种非编码RNA、线粒体DNA以及基因组DNA，这使得它们可用于递送干扰RNA以及其他治疗性物质，已有研究将抗炎剂姜黄素、抗癌剂阿霉素和紫杉醇等装载到外泌体囊泡中用于相应疾病的治疗。基于外泌体的药物递送系统由于其内源性在癌症的治疗中具有极大优势，能使得免疫原性和毒性最小化。
2021年5月，Reyon Pharmaceuticals和MDimune公司达成协议，共同开发基于外泌体递送的病毒疫苗和罕见遗传疾病的mRNA治疗。
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2、外泌体对癌症的免疫激活和免疫抑制功能
前面说过，几乎所有的细胞会分泌外泌体，重要的是哪种类型细胞分泌的，不同类型细胞分泌的外泌体其作用不同。
有研究发现，肿瘤来源的外泌体携带抗原，可以在试验动物模型以及人体临床试验中诱导抗肿瘤免疫力。携带抗原的外泌体可以激活免疫细胞，进而产生抗肿瘤免疫反应。目前，外泌体已被用作针对肿瘤免疫反应的特异性刺激。
▲ 外泌体在肿瘤免疫中的功能
但是，肿瘤外泌体也表现出强烈的促肿瘤免疫反应。肿瘤细胞衍生的外泌体可以抑制T细胞和NK细胞活化且促进调节性T细胞功能。除了调节T细胞癌症来源的外泌体还能抑制DC的活性并促进骨髓来源的抑制细胞（MDSC）的扩增。
因此，外泌体在癌症中同时发挥免疫激活和免疫抑制功能，既可以通过促进抗肿瘤免疫反应来阻断肿瘤的生长，又可以通过减弱抗肿瘤免疫或促进血管生成来诱导肿瘤的生长。激活免疫的作用主要取决于外泌体的抗原呈递，而外泌体的免疫抑制作用主要取决于其携带的配体，如蛋白质和miRNA等，它们抑制细胞毒性T细胞的活性或促进免疫抑制细胞增值。了解这两种功能的潜在机制有益于靶向研究或利用外泌体治疗癌症。
3、作为癌症的诊断和预后标志物
外泌体检测是近几年逐步兴起的方向，外泌体从活体细胞分泌出来，可以携带多种DNA、RNA和蛋白多种成分，在患者血液、尿液、腹水胸水等体液中广泛存在，且能够在低温条件下稳定保存。所以通过外泌体获取携带足够的生物信息相对容易，通过携带肿瘤早期标志物的信息，进而提供早期的诊断机会。
又因该检测方法对人体的伤害甚微，在体液内就可以检测，因此它们被认为在无创的情况下是对疾病诊断或微创生物标志物，具有检测包括癌症在内的许多病理状况的潜力。所以，外泌体在肿瘤应用前景非常广阔。
小结
目前，在外泌体的研究领域中其应用潜力已经被看到。国际上已经有多家外泌体公司形成了初步的市场格局，对于不同的生物技术公司也在试验不同来源的外泌体、不同的工程技术和不同的有效载荷。
当然，目前也仍然存在很多挑战，例如不同细胞来源的外泌体生物功能差异较大、规模化生产的普适性等。
与此同时，由于该疗法可应用于多种疾病，达到常规疗法不能达到的效果而越来越被研究者所青睐，所以吸引很多资本投入其中。未来，经过更加深入的研究和不断创新，相信这一极具潜力的技术终将发挥其作用，造福于更多患者。