ASO新药完成首例患者给药，更多罕见病有药可医丨医麦猛爆料

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2021年10月9日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，生物治疗公司GeneTx Biotherapeutics和制药公司Ultragenyx Pharmaceutical联合宣布，针对天使综合征（Angelman Syndrome，AS）的研究性核酸GTX-102已在加拿大进行的1/2期研究中完成首位患者给药，初步临床数据预计将在2021年底之前公布。

AS是一种罕见的神经遗传性疾病，由母系遗传的UBE3A基因等位基因的功能丧失引起的。而正常情况下，在神经元中，只有母源UBE3A的拷贝是活跃的，UBE3A基因的父系遗传等位基因被UBE3A反义转录本(UBE3A-AS)自然沉默，因此在几乎所有天使综合征病例中，母体UBE3A等位基因缺失或突变，最终会导致患者的脑细胞中缺乏有活性的UBE3A蛋白。

▲UBE3a蛋白（图片来源：GeneTx官网）

AS患者的UBE3A蛋白表达有限或没有，会导致患者出现发育迟缓、平衡问题、运动障碍、焦虑、睡眠障碍和癫痫发作。虽然AS患者的寿命正常，但他们需要持续的护理且无法独立生活。目前，发达国家约有60,000人受到这种疾病影响，且没有针对AS的疗法获得批准。

GTX-102是一种研究性反义寡核苷酸（ASO），通过鞘内给药，旨在靶向和抑制UBE3A-AS的表达。临床前研究表明，GTX-102可降低UBE3A-AS的水平，并重新激活中枢神经系统神经元中父源UBE3A等位基因的表达。父源UBE3A的重新激活后在天使综合征动物模型中的表达与一些与该病症相关的神经系统症状的改善有关。

创新疗法在曲折中前进

AS患者没有有效的治疗方案，直到21世纪，基因组学和分子医学的进步催生了潜在的治疗方法，为改变疾病进程和减轻疾病症状带来了希望。用基因编辑技术CRISPR激活来自父亲的UBE3A基因在动物模型实验中取得了令人鼓舞的结果。

2019年，GTX-102已获得美国食品和药物管理局(FDA)的孤儿药指定、罕见儿科疾病指定和快速通道指定。

2020年末，GTX-102的临床试验被FDA按下了“暂停键”，原因是两名服用最高剂量的参与者暂时丧失了行走能力。在后续的调查中发现副作用似乎是由于药物在注射区域的积累从而导致的神经炎症，所有参与者在服用了消炎药物后都恢复了健康。

近日，美国食品和药物管理局(FDA)已宣布取消临床暂停，GeneTx可能开始在 GTX-102儿童天使综合征患者的1/2期研究中对初治患者给药。同时，GeneTx此前根据一项单独的修正案获得批准，也在英国和加拿大开始1/2期研究。

“三个地区的给药方案旨在提供剂量反应的广泛信息，以便在我们进入下一阶段的开发时为加载和维持方案提供信息。” GeneTx首席医疗官Scott Stromatt博士说，“我们正在紧急工作，在接下来的几个月里开始治疗所有三个地区的研究参与者，因为AS群体没有可用的批准疗法。”

ASO在罕见病中不容忽视

2019年8月10日，Dynacure的反义寡核苷酸（ASO）疗法DYN101，被美国FDA授予其“孤儿药”称号，用于治疗罕见但可能致命的肌肉疾病——中心核肌病（CNM）。

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2021年4月，Ionis公司宣布，已经启动ION363治疗由FUS突变导致的肌萎缩侧索硬化（ALS）症的3期临床实验。

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2021年6月25日，日本新药宣布向中国国家药品监督管理局（NMPA）提交了杜氏肌营养不良（DMD）药物viltolarsen的新药上市申请。

DMD是由于在X染色体上编码抗肌萎缩蛋白的基因上出现突变而导致的罕见遗传病。目前，DMD的临床主要以对症治疗以及支持治疗为主，例如激素和激素代替疗法等。ASO的出现为该疾病带来了新的治疗方案。

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自从针对罕见病（患病率定义在美国低于1/1333、欧盟低于1/2000）的药物法律出台以来，罕见病药物开发已成为生物制药行业的主要关注点。ASO是一种从基因水平上解决各类罕见病和遗传病的前沿解决方案，目前市场上存在巨大的缺口。

同时，随着人类基因组测序工作的进展，最初在一两个人中发现的突变可能会在更多的患者中发现，从而开辟出具有相当大患者群体且适合商业开发的潜在的新适应症。

参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/genetx-and-ultragenyx-announce-first-patient-dosed-in-canada-in-phase-1-2-clinical-trial-of-gtx-102-in-patients-with-angelman-syndrome/

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