反义寡核苷酸药物先后斩获EMA和FDA孤儿药指定，挑战致命肌肉疾病丨医麦猛爆料
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2019年8月10日/医麦客 eMedClub/--近日，致力于为严重罕见病患者开发新疗法的生物技术公司Dynacure的主要研发项目DYN101，一种反义寡核苷酸（ASO）疗法，被美国FDA授予其“孤儿药”称号，用于治疗罕见但可能致命的肌肉疾病——中心核肌病（CNM）。
就在上个月（2019年7月11日）欧洲药品管理局（EMA）也授予了DYN101治疗CNM“孤儿药”称号。
CNM是一种罕见的遗传性肌肉疾病，由包括MTM1、DNM2和BIN1在内的多个基因突变引起。CNM有多种遗传形式，中心核与肌小管性肌病都是罕见的先天性肌病，其遗传变异范围从x-连锁隐性(XLCNM/肌小管性肌病)、常染色体显性(ADCNM)和常染色体隐性(ARCNM)，均与预后不良有关。在欧盟、美国、日本和澳大利亚，CNM影响4000至5000名患者。
其影响范围从轻度到重度，症状从出生持续到成年后期。肌肉无力会影响行走，到需要使用轮椅的程度；呼吸肌无力往往需要通气辅助；吞咽困难可能要依赖胃管以确保足够的营养。这些患者急需有效治疗来缓解疾病，提高生活质量。
Dynacure科学家发现DNM2的增加与该疾病的直接原因之间存在联系，并与RNA靶向药物发现领域的领导者Ionis公司合作开发了DYN101，是一种使用Ionis公司专有反义技术的反义寡核苷酸（ASO）疗法，旨在靶向DNM2的mRNA调节DNM2的表达，从而治疗CNM。ASO技术代表了一种潜力疗法，可用于由功能获得机制（gain-of-function mechanism ）引起的神经肌肉疾病。
临床前研究表明，DYN101拥有治疗CNM的潜力，在对XLCNM和ADCNM动物模型的治疗中下调DNM2的表达，以预防和逆转CNM以及观察到全身力量和小鼠生存期明显的剂量依赖性改善，取得了引人注目的临床前疗效。
今年4月30日，英国药物和保健品监管局（MHRA）批准DYN101治疗CNM的临床试验申请（CTA）。预计将于2019年下半年启动其首个人体研究即一项1/2期研究“Unite-CNM”。
关于1 / 2期研究“Unite-CNM”(DYN101-C101)
Unite-CNM（DYN101-C101）是一项在欧洲进行的多中心、递增剂量研究，旨在评估DYN101治疗18名16岁以上XLCNM或ADCNM患者的安全性、耐受性、药代动力学和初步有效性。入组患者将有一个磨合期，或从正在进行的一项自然史研究中退出，该研究由法国肌病学研究所(Institute of Myology)发起，包括60名患有XLCNM或ADCNM的受试者。虽然这项1/2期Unite-CNM研究将主要集中于通过12周治疗后的安全性、耐受性和靶点抵达来寻找药物的最佳剂量，但在探索性分析中还将评估多个领域的有效性，包括肌肉功能、呼吸功能和肌肉力量。在完成Unite-CNM研究后，Dynacure公司预计进行一项潜在的注册导向2/3期研究（所有年龄组），将包括欧洲和美国的研究中心。
▲Dynacure首席执行官Stephane van Rooijen博士
（图片来源：Dynacure官方网站）
“在我们的DYN101全球发展计划中，美国孤儿药物的指定是一个极其重要的监管里程碑，该计划旨在治疗多种形式的中心核和肌小管肌病，”Dynacure首席执行官Stephane van Rooijen博士表示，“美国的孤儿药指定补充了我们在欧盟的孤儿药的指定，我们期待今年晚些时候加入我们的第一个人类临床研究，用DYN101来治疗这种毁灭性的罕见疾病。”
Dynacure团队利用其在罕见病药物开发方面的可靠记录，建立了一个新的药物管道。我们期待其临床试验结果能给大多数中心核肌病患者带来希望。
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