新靶点CD99 CAR-T治疗T-ALL公布研究数据丨医麦猛爆料

医麦客近期热门报道

2021年10月26日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，武汉波睿达生物张同存教授在国际权威期刊《Journal of Hematology & Oncology (血液学与肿瘤学杂志）》（IF 17.388），发表题为“CAR T cells targeting CD99 as an approach to eradicate T-cell acute lymphoblastic leukemia without normal blood cells toxicity”的研究性论文。作者创新性地利用CD99这一肿瘤细胞膜表面广谱抗原优化CAR-T细胞疗法用于T-ALL治疗。

▲ 图片来源：Journal of Hematology & Oncology

CAR-T细胞治疗是目前最常用的免疫治疗手段之一。经过多年研究，CAR-T疗法在临床上获得巨大成功，尤其是血液型肿瘤治疗取得了巨大的成就，多个产品已经批准上市。目前已上市的CAR-T疗法归纳如下：

联合化疗后T-ALL复发率和死亡率较高

尽管在CAR-T治疗肿瘤领域捷报不断，但是目前CAR-T细胞治疗肿瘤过程中仍然面临着肿瘤的高度异质性导致的脱靶以及靶点的单一性导致治疗效果较差等问题。其中肿瘤细胞的高度异质性直接导致了CAR-T疗法在治疗过程中的局限性，而靶点的单一性限制了治疗上的广谱性。因此，选择肿瘤细胞中特异性表达且在不同肿瘤中具有广谱性表达的膜表面标志物成为发挥CAR-T治疗有效性至关重要的一步。

T-ALL（T-Lineage Acute Lymphoblastic Leukemia，T细胞急性淋巴细胞白血病）是淋巴系统恶性肿瘤的一种，大约占总体患者的15-25%。CAR-T细胞与恶性T细胞肿瘤具有相似的抗原，CAR-T细胞制备的过程中存在自相残杀或T细胞发育不全等技术障碍，导致CAR-T细胞在T细胞白血病/淋巴瘤的治疗进展缓慢。联合化疗是近年来临床治疗T-ALL的常用疗法，虽然效果显著，但仍有较高比例的患者存在复发、死亡的风险。因此，开发新的T-ALL治疗策略，尤其是对于复发和难治性T-ALL患者具有十分重要的临床意义。

▲ 图片来源：网络

目前CAR-T疗法治疗T-ALL都在研究探索阶段，主流解决方案是利用CRISPR / Cas9基因编辑技术将CAR-T细胞表面CD7或CD2抗原基因切除，制备同种异体CAR-T细胞以规避CAR-T细胞的自杀效应，从而达到有效治疗T-ALL的目标。Wugen的WU-CART-007和WU-CART-002就是以此为基础开发出来的候选产品，其中WU-CART-007正在进行临床概念证明，为上市做准备。

▲ 图片来源：网络

推荐阅读：

CD99新靶点

CD99蛋白是由基因MIC2(MIC2X，MIC2Y)所编码的定位于细胞膜上的糖基化蛋白。主要在胸腺表皮细胞，胰岛细胞，卵巢颗粒细胞以及睾丸支持细胞等正常组织细胞中高表达。根据以往研究表明，多种肿瘤组织的样本中都有大于50%的样本呈现CD99阳性。尤其是尤文氏肉瘤样本CD99阳性几乎为100%，临床上将其作为尤文肉瘤的诊断标志物。对于T细胞急性淋巴白血病(T-ALL)而言，CD99不仅在初症时期的肿瘤中高表达，而且CD99的表达也用于化疗后免疫微小残留细胞的检测与诊断T-ALL复发的依据。

针对CD99，波睿达设计了一种独特的嵌合型抗原受体（CAR），从N端到C端顺次拼接信号肽、单链抗体ScFv、strepII、CD8 hinge、CD28跨膜区、CD28胞内结构域、胞内共刺激域4-1BB、和CD3ζ链；并在CD3ζ链的C端还拼接有F2A肽、IL-7、F2A肽和CCL19。以PTK881-EF1α载体为骨架的慢病毒载体作为重组嵌合型抗原受体基因载体转导T细胞制备CAR-T细胞制剂。

▲ 图片来源：国家知识产权局

在重组嵌合型抗原受体中，单链抗体ScFv是识别CD99最重要的部分之一。对此，张教授团队筛选出了低亲和力抗体12E7 mAb，该抗体能够特异性识别肿瘤细胞表面CD99抗原，而对正常造血细胞不发生免疫反应。研究结果表明，基于12E7 ScFv制备的抗CD99 CAR-T细胞表现出较好的扩增能力。并且此CAR-T细胞制剂具有选择杀伤性，能有效抑制体外和体内肿瘤细胞增殖并引导其凋亡，同时对正常细胞不表现细胞毒性。除此之外，张教授团队还利用此种CAR-T细胞制剂对AML和多种实体瘤的治疗进行了探索研究，也得到了不错的结果，这为抗CD99 CAR-T细胞制剂后续的扩展研究提供了积极的思路。

▲ 图片来源：Journal of Hematology & Oncology

小麦总结

此次的新研究成果把过去通过基因编辑去掉CAR-T细胞表面靶点的减法思想转变成了寻找癌性T细胞强表达靶点的新思想，对于T-ALL疾病的治疗具有里程碑式意义。已有先行者照亮了前路，顺着明路前行，相信在不久的将来T-ALL也将被攻克，甚至在CAR-T研究者的努力下，实体瘤也会成为CAR-T细胞治疗榜单上的一员。

参考资料：

1.https://mp.weixin.qq.com/s?src=11&timestamp=1634693459&ver=3385&signature=6OXeARZE*J3oB-QxCv42a0WZtQVgFZFzygQqDpZepfwLIh48T1wcdEPRI91FeNTT06I-LDTfz9u8e5y0kxu3YAqe0TCvpI7VqJsoInf0GJcJ6056Td0IWoTwcP9aLMkB&new=1

2.https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-021-01178-z

3.http://pss-system.cnipa.gov.cn/