实体瘤旧疗法新势头：TIL疗法临床试验申报获NMPA受理丨医麦猛爆料
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2021年10月31日/医麦客新闻 eMedClub News/--2021年10月28日，NMPA官网显示，沙砾生物（GRIT Biotechnology）的TIL疗法GT101注射液的临床试验申请获NMPA受理。若获批，这将是国内首个获批IND的TIL疗法。
沙砾生物：专注TIL疗法研发与应用
沙砾生物是一家致力于为实体瘤病患开发细胞疗法药物的创新药企。现阶段，沙砾生物专注于肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）的研发和应用，该公司认为这是实体瘤治疗领域最前沿、最具竞争力和产业化潜力的技术方向。由此推测GT101为其自主研发的TIL疗法。
2020年12月，沙砾生物完成超过1亿人民币的A轮融资。融资主要用于推进沙砾生物在研的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法在多个实体瘤适应症的临床研究，以及后续二代TIL产品管线的临床前研发。
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当人们提到细胞治疗时，通常会第一时间想到已经在国内上市两款的CAR-T疗法，但是在实体瘤治疗方面，CAR-T疗法进展较为缓慢。这是CAR-T的作用机制导致的。近日一篇论文证实，相对于TCR-T疗法，CAR-T疗法在治疗黑色素瘤中过程中，需要肿瘤有更高的抗原水平，才能达到相同疗效。
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但在CAR-T和TCR-T疗法之外，基于T细胞的过继性细胞疗法（ACT）家族中，还有肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor Infiltrating Lymphocyte, TIL）疗法这一种高度个性化的过继性细胞疗法，该疗法从1988年发展至今已有30余年。
TIL疗法首先需要对患者的肿瘤组织进行基因测序，找到特定的基因突变，从肿瘤组织中筛选出能够特异性识别基因突变癌细胞的淋巴细胞，然后在体外对这些特殊的淋巴进行扩增，最后回输到患者体内，实现肿瘤杀伤效果。与CAR-T和TCR疗法不同，这种细胞疗法不需要对TIL本身进行基因工程改造。
传统TIL疗法存在着一定的局限性。首先，TIL大多数是耗竭性T细胞，杀伤功能相对较弱，在体外扩增过程中的难点就是需要逆转这种耗竭状态，恢复细胞活力；其次，TIL同样会被微环境抑制；同时，TIL的大规模有效扩增也存在技术难点等。再者，TIL疗法局限于部分肿瘤类型中（例如黑色素瘤），在许多肿瘤中几乎没有活性。
但同时，TIL疗法也怀有治疗实体瘤的天然优势。与较为均一的血液肿瘤不同的是，实体瘤呈高度异质性，这导致CAR-T或TCR-T这种单靶点产品没有瓦解整个实体瘤组织的能力。但在TIL疗法中不是如此。
首先，TIL疗法具有良好的肿瘤浸润性。由于本身来自于肿瘤，TIL已经具有合适的趋化因子受体系统，能够在回输后更好地浸润肿瘤组织；
其次，TIL疗法天然可以接触多种肿瘤特异性抗原，所以TIL是靶向非选择性、肿瘤特异性的杀伤T细胞，可克服实体瘤异质性的问题；
同时，TIL疗法安全性较高，这是由于天然体内选择使绝大多数TIL仅特异性识别肿瘤抗原，而不识别正常组织。
再者，不同于CAR-T或TCR-T疗法，TIL无需改造T细胞，也因此大大节省了治疗成本。
近年来由于美国生物医药公司IOVANCE Biotherapeutics的突破性工作，这一疗法又重回大众的视野。
IOVANCE是全球TIL疗法领域的领军药企。其进展最快的候选产品为lifileucel疗法。lifileucel疗法覆盖原发性Ⅳ期转移性黑色素瘤、转移性宫颈癌、转移性头颈鳞状细胞癌（HNSCC）和晚期非小细胞肺癌（NSCLC）等实体瘤，早于2015年就展开了临床试验。
该TIL疗法候选产品于2019年获得了FDA突破性疗法认定，但两度被FDA推迟了上市进程，目前计划于2022年上市。
国内专注布局TIL疗法的企业包括卡替医疗、君赛生物和沙砾生物等。期待TIL疗法能随着首款产品的上市迎来新的火种。
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参考资料：
1.https://mp.weixin.qq.com/s/zMQP4vFy0BC6oy0wAMs1Jw 医药笔记《沙砾生物申报TIL疗法》
2.https://www.grit-bio.com/#sec_con_1_18_1