从“自体”转向“同种异体”开发策略，Poseida全力开发下一代CAR-T细胞疗法丨医麦猛爆料

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2021年11月15日/医麦客新闻 eMedClub News/--Poseida Therapeutics是一家临床阶段的生物制药公司，利用专有基因工程平台技术创造具有治愈能力的细胞和基因疗法，该公司近日公布了截至2021年9月30日的第三季度的计划更新和财务业绩。 新的季度财务报告表示，该公司将专注于推进P-BCMA-ALLO1，这是该公司首个“同种异体”CAR-T候选产品，正在开发用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。

2021年8月，美国食品和药物管理局(FDA)批准了P-BCMA-ALLO1的研究新药(IND)申请。IND的批准和1期临床试验的启动标志着公司战略转向专注于P-BCMA-ALLO1而不是自体P-BCMA-101计划的开始。

虽然自体试验中的数据显示出有意义的反应和良好的安全性，但公司的战略重点长期以来一直放在同种异体CAR-T疗法上，利用自体CAR-T计划的经验提供超越自体CAR-T的益处，包括用于未来商业化的更理想的现成产品概况，同时保持我们自体候选产品的耐受性优势。与自体P-BCMA-101计划相比，P-BCMA-ALLO1有可能在每次制造过程中提供多达数百个剂量，从而显着降低临床试验成本和最终的商业产品成本。

2021年8月，公司在第6届年度CAR-TCR峰会虚拟会议上提交了初步数据，该数据显示了有意义的患者反应，同时保持了良好的安全性和耐受性，总体CRS发生率适中，并且在低剂量下未观察到神经毒性。P-PSMA-101计划的额外更新预计将在2022年上半年进行。

“上个季度持续取得进展，因为Poseida达到了多个关键战略里程碑，包括FDA批准我们的第一个完全同种异体CAR-T IND，”Poseida首席执行官Eric Ostertag博士说，“虽然我们相信P-BCMA-101自体项目具有竞争优势并且是可以批准的，但该项目的一个长期战略利益是为我们的高度分化的同种异体方法提供信息。现在有了P-BCMA-ALLO1临床项目正在进行中，并且对我们的同种异体平台非常有信心，我们将开始有计划地关闭P-BCMA-101。”

▲Poseida首席执行官Eric Ostertag博士（图片来源：Poseida官网）

Cas-CLOVER基因编辑系统

P-BCMA-101在使用piggyBac技术转染BCMA-CAR基因的同时，研究者通过Cas-CLOVER基因编辑技术敲除T细胞中介导免疫排斥反应关键基因。对于获得的BCMA-CAR-T细胞，研究者进行了混合淋巴细胞反应（MLR）以及肿瘤杀伤等体外评估实验。此外，研究者利用Cas-CLOVER技术敲除了CAR-T细胞中多种T细胞关键抑制信号的受体，进一步保证了CAR-T细胞的活化状态。

Cas-CLOVER结合了第一代CRISPR（易于设计、低成本、复用能力）和 TALEN 等专性二聚体核酸酶系统的精确特异性，是一个专有的专性二聚体核酸酶系统，由 ii 型限制性内切酶 Clo051的一部分组成。这种酶的基因组切割严格依赖于二聚化，这使它成为一个完全的二聚体系统，并赋予它精确的位点特异性；Cas-CLOVER使用了一种被称为dCas9的Cas9酶，这种酶无法切割DNA。dcas9只有在与适当的引导RNA结合时才起到DNA 结合蛋白的作用。

▲Cas-CLOVER基因编辑系统（图片来源：Poseida官网）

这也可能是未来研究人员将新的基因载体递送到活细胞时最常用的方法。从目前各个研究机构以及CAR-T公司取得的临床试验结果可以看到，自体CAR-T细胞治疗已经成为对抗恶性血液病的高效手段，但是目前自体CAR-T临床应用受限于患者本身的T细胞状态。由于免疫抑制肿瘤微环境的存在，目前针对恶性复发骨髓瘤和实体瘤的相关临床进展不佳。目前，科学家们正使用多种基因编辑技术，以寻求解决上述问题的方法。

相比TALEN技术只能用于激活的细胞的使用限制性，CRISPR/Cas9由于可能的脱靶突变也存在着潜在的生产上的安全风险。Poseida公司研发的这种新型的混合基因编辑系统Cas-CLOVER基因编辑技术可以有效的避免上述的两种问题，在解决脱靶突变的同时克服了静息T细胞的编辑限制。

同种异体CAR-T赛道未来可期

目前全球多家企业布局同种异体CAR-T，也有多家公司正在进行临床试验。目前进展最快的Allogene公司的候选药物ALLO-501是授权自Servier的UCART-19项目，负责UCART-19美国市场的开发和商业化。

2020年7月15日，Celyad Oncology宣布其基于shRNA(短发夹RNA)技术开发的同种异体CAR-T细胞疗法CYAD-211（靶向BCMA）的IND申请获得FDA批准，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（r / r MM）。

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2020年1月13日，该公司宣布美国食品药品监督管理局（FDA）批准接受其PBCAR269A疗法的研究用新药（IND）申请，并且授予该疗法孤儿药称号。

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2021年9月9日，Adaptimmune Therapeutics 宣布与基因泰克公司达成一项价值 3 亿美元的协议，共同开发和商业化治疗癌症的同种异体细胞疗法。该公司的股价飙升，在盘前交易中上涨了近 20%。

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因同种异体CAR-T产品能够摆脱个性化的限制，实现一个批次同时治疗大批患者，乃至实现即时给药等优势，“现货”CAR-T已经成为该领域的一大趋势，国内外多家企业对其进行了布局。但同时，“现货”CAR-T也有较高的技术壁垒，对安全性的要求更高。

而在这样的背景下，国内涌现了一批“现货”CAR-T玩家，例如亘喜生物、邦耀生物、北恒生物、隆耀生物、克睿基因、茂行生物、森朗生物等，正通过各种努力改进和优化同种异体细胞疗法，期待这种“现成的”通用型疗法能早日走向临床应用。

参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/poseida-scraps-autologous-car-t-program-ligand-pharma-explores-possible-spin-off-company/