肾癌靶向药物用药序贯有点乱？看完本文就不乱了！

肾癌，学术名称为肾细胞癌。大约有85%的肾细胞癌是腺癌，并且大多数是近端管状起源的，其余的多数是肾盂移行细胞癌。肾腺癌又可以分为透明细胞癌和颗粒细胞癌，有时可在同一病灶同时发现这两种肿瘤细胞类型。一些研究认为肾颗粒细胞癌的预后较差，但是并不是所有人都认可这一观点。25%-30%的肾癌患者在诊断时已经发生转移，20%-30%的肾癌患者在接受根治术后出现复发或转移。

肾细胞癌的总体治疗原则是，对于未发生转移的早期，或者只是局部进展的患者进行手术治疗，对于晚期的转移性肾癌没有手术机会，应该采用以内科为主的综合治疗。I期、II期、III期和IV期肾癌患者治疗后5年生存率分别可达92%、86%、64%和23%。 

内科治疗方面，由于肾细胞癌对放疗、化疗天然不敏感，因此20世纪90年代主要使用细胞因子治疗（如白细胞介素、干扰素等），但是客观反应率仅为5%-27%，中位无进展生存期仅为3-5个月，且具有明显的不良反应。肾细胞癌的靶向治疗是2006年出现的，总生存期等都获得了较大的延长。

肾癌靶向药物序贯

1

对于低、中危患者，可以给予的一线治疗药物有舒尼替尼、帕唑帕尼、贝伐单抗+干扰素α。

2

对于接受酪氨酸激酶抑制剂TKI治疗失败的患者，可以给予二线靶向药物依维莫司、索拉菲尼或阿西替尼，其中依维莫司为首选。

3

接受贝伐单抗+干扰素α治疗失败的患者，可给予二线靶向药物索拉菲尼、帕唑帕尼或阿西替尼。 

4

对于二线酪氨酸激酶抑制剂TKI治疗失败的患者，可选择三线靶向药物mTOR抑制剂依维莫司。

5

对于二线mTOR抑制剂治疗失败的患者，可以给予三线靶向药物索拉菲尼。

6

对于晚期肾透明细胞癌高危患者，一线靶向药物为替西罗莫司（Temsirolimus），治疗失败后可以选用其他任何靶向药物。

7

对于肾非透明细胞癌患者，可以选择的一线靶向药物有舒尼替尼、替西罗莫司或依维莫司，治疗失败后可以选用任何其他靶向药物。

8

美国FDA2017年底批准卡博替尼用于中危和高危的晚期肾癌患者的一线治疗。卡博替尼将在肾癌一线治疗位置与索坦平起平坐，或取而代之，因其临床数据优于索坦。

9

2016年， 美国FDA和欧洲药品管理局EMA批准乐伐替尼联合依维莫司用于治疗既往接受过血管内皮生长因子靶向疗法的晚期肾细胞癌患者。

综上述，肾癌的靶向药物就是两类，一种是抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂，还有一种是mTOR抑制剂，治疗的序贯其实就是这两类药物的轮换。至于轮换时用哪一种更好，目前还没有明确的结论，而且也没有什么预测疗效的标志物，通常都是根据经济条件，患者耐受情况进行选择。

附：肾癌靶向药物说明书

索坦

商品名：索坦（辉瑞原研）

通用名：舒尼替尼（Sunitinib）

规格：50mg*28片、25mg*28片、12.5mg*28片

仿制：孟加拉Beacon

中国上市情况：已上市

靶点：PDGFR(PDGFRα和PDGFRβ), VEGFR(VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3), FLT-3, CSF-1R,KIT和RET

用法用量：用于治疗胃肠间质瘤和晚期肾细胞癌时，推荐剂量是50mg，每日1次，口服，服药4周，停药2周(4/2给药方案)；用于治疗胰腺神经内分泌瘤时，推荐剂量为37.5mg，口服，每日一次，连续服药，无停药期；与食物同服或不同服均可。

获批适应症：1、甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST）；2、不能手术的晚期肾细胞癌（RCC）；3、不可切除的，转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤（pNET）的成年患者。

肾癌临床数据：索坦是肾细胞癌标准一线用药，有效率为31%，PFS和OS分别为11个月和29.1个月。对于低危型患者，索坦的PFS可以达到43.6个月，高危型患者PFS为7.7个月。III期临床试验中，相比IFN-a，ORR（47% VS 12%）和PFS（11个月 VS 5个月）都占优势。2012年，秦叔逵在CSCO会议上公布了105例中国晚期肾癌患者入组的开放、单臂、多中心IV期临床试验数据：PFS：14.2个月；OS：30.7个月；ORR：31.1%；DCR：76.7%；受试者1年生存概率：72%。

不良反应：最常见的不良反应（≥20%）是疲劳、乏力、发热、腹泻、恶心、粘膜炎/口腔炎、呕吐、消化不良、腹痛、便秘、高血压、外周水肿、皮疹、手足综合征、皮肤褪色、皮肤干燥、毛发颜色改变、味觉改变、头痛、背痛、关节疼痛、肢端疼痛、咳嗽、呼吸困难、厌食和出血。潜在严重的不良反应包括：肝毒性、左心室功能障碍、QT间期延长、出血、高血压、甲状腺功能不全、肾上腺功能、坏死性筋膜炎、蛋白尿、低血糖症等。

帕唑帕尼

商品名：Votrient（GSK原研后被诺华Novartis收购）

通用名：帕唑帕尼（Pazopanib）

规格：200mg*30片、400mg*30片

仿制：无（印度原研价格也相对低很多）

中国上市情况：已上市

靶点：帕唑帕尼是血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)-和-、纤维母细胞生长因子受体(FGFR)-1和-3、细胞因子受体(Kit)、白介素-2受体可诱导T细胞激酶(Itk)、白细胞-特异性蛋白酪氨酸激酶(Lck)、和穿膜糖蛋白受体酪氨酸激酶(c-Fms)的一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂。

用法用量：800 mg每次，每天1次(至少在进餐前1小时或后2小时)。基线中度肝损伤，200 mg每次，每天1次。严重肝损伤患者不建议使用。

获批适应症：适用于晚期肾细胞癌（一种在肾小管中发现癌细胞的肾癌类型）、软组织肉瘤(STS)、上皮性卵巢癌和非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗。

肾癌临床数据：

中国患者的安全有效性数据主要来自全球VEG108844研究及在亚洲区域开展的子研究VEG113078。两项研究总共入选了1110名受试者（帕唑帕尼组557名，舒尼替尼组553名），其中VEG108844研究入选927例，VEG113078研究入组183例。两项研究共入组来自中国大陆、台湾、日本、韩国等亚洲区域人群367例，其中包括209名中国大陆受试者（帕唑帕尼组109名，舒尼替尼组100名）。

该研究达到了主要终点，证明帕唑帕尼在PFS上不劣于舒尼替尼。帕唑帕尼和舒尼替尼组的中位PFS分别为8.4和9.5个月。各亚组（年龄、性别、人种/地域）的PFS与主要分析PFS的相一致；中位OS分别为28.3和29.1个月。在IRC评价的ORR方面，帕唑帕尼组的确定缓解率（CR+PR）高于舒尼替尼组，差异（6%）具有统计学显著性意义。总体上，该研究有效性结果与这两种药物的预期疗效相一致，且两药相似。

中国亚组分析结果表明，帕唑帕尼和舒尼替尼治疗组的中位PFS分别为8.3和 8.3个月。该结果与VEG108844研究总人群的IRC评估的PFS结果相同，也与亚洲人群结果一致，所有三个人群中，IRC评估的PFS风险比接近1，提示三个人群中帕唑帕尼和舒尼替尼的疗效相似。

根据中国受试者的IRC评估（35% vs 20%, p=0.02），帕唑帕尼组的缓解率（CR+PR）在统计学上高于舒尼替尼组。这些结果也与亚洲人群（36% vs 21%, p=0.002）和总研究人群的结果（31% vs 25%, p=0.032）一致。OS数据尚不成熟。

不良反应：在安全性方面，截至2012年9月9日，已有6975名受试者在临床研究中接受过帕唑帕尼治疗，包括正在进行或已经完成的临床研究。其中，1302名受试者在肾癌研究中接受过帕唑帕尼800mg单药治疗。报告的最常见的不良事件（>20%）是腹泻（59%），高血压(44%), 疲乏(42%), 恶心(38%), 头发颜色改变(36%), 食欲下降(32%), 呕吐(24%) 和谷丙转氨酶升高(24%)。大多数3-4级AE为高血压，转氨酶升高，腹泻和疲乏。中国人群在手足综合征、血液毒性、肝酶异常、高血压等发生率更高，在腹泻等消化道毒性发生率更低，但没有观察到新的安全性信号。

依维莫司

商品名：飞尼妥（诺华Novartis原研）

通用名：依维莫司（Everolimus）

规格： 5mg*30（原研）、10mg*30（原研）

仿制： 印度Glenmark、印度Cipla、孟加拉Beacon

中国上市情况：已上市

靶点：依维莫司是一种mTOR的抑制剂(雷帕霉素哺乳动物靶点)，PI3K/AKT通路下游的一种丝氨酸苏氨酸激酶。

用法用量：1、对晚期肾细胞癌和晚期胰腺神经内分泌瘤：推荐剂量为10mg每日一次。口服给药，在每日同一时间服用，可与食物同服或不与食物同服。2、对结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤：推荐起始剂量为4.5mg/m2，每日一次。

获批适应症：1、既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌成人患者。2、不可切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的（中度分化或高度分化）进展期胰腺神经 内分泌瘤成人患者。3、需要治疗干预但不适于手术切除的结节性硬化症（TSC）相关的室管膜下巨细胞星形细胞 瘤（SEGA）成人和儿童患者。

肾癌临床数据：一项全球多中心随机双盲对照试验结果表明，对既往接受过一线VEGFR-TKI治疗的肾细胞癌晚期患者，依维莫司组的PFS为5.4个月（安慰剂组为1.9个月）。

不良反应：最常见不良反应(发生率≥30%)是咽炎、感染、无力、疲乏、咳嗽和腹泻。

索拉非尼

商品名：多吉美（拜耳Bayer原研）

通用名：索拉非尼（Sorafenib）

规格： 200mg*60（原研）、200mg*120（仿制）

仿制： 印度Natco、孟加拉Beacon

中国上市情况：已上市

靶点：索拉非尼抑制肿瘤细胞的靶部位CRAF、BRAF、V600EBRAF、c-Kit、FLT-3和肿瘤血管靶部位的CRAF、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β，是一种多激酶抑制剂。

用法用量：每日2次，每次400mg（2片），空腹或伴低脂、中脂饮食口服。

获批适应症：1、治疗无法手术或远处转移的肝肿瘤细胞；2、治疗不能手术的肾肿瘤细胞；3、治疗对放射性碘治疗不再有效的局部复发或转移性、逐步分化型甲状腺患者。

肾癌临床数据：试验11213是一项III期、国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，包括了903名至少接受过一次化疗或免疫治疗的不能手术或转移性肾癌患者。研究结果是：索拉非尼治疗组患者的中位PFS（167天）是安慰剂治疗组患者中位PFS的两倍（84天）。

不良反应：最常见的药物不良反应为皮疹、瘙痒、血压升高、恶心、呕吐、腹泻。

阿昔替尼

商品名：英立达（辉瑞原研）

通用名：阿昔替尼（Axitinib）

规格： 1mg*28（原研）、5mg*28（原研）、5mg*60（仿制）、1mg*180（仿制）

仿制： 孟加拉Beacon

中国上市情况：已上市

靶点：阿昔替尼是作用于血管内皮生长因子受体(VEGFR)1，2和3的强效和高选择性酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制肿瘤生长、血管新生和肿瘤进展。

用法用量：推荐的起始口服剂量为5mg每次（每日两次），可与食物同服或不同服，每日两次给药的时间间隔约为12小时。根据耐受情况增（5—7—10）或减（5—3—2）剂量。

获批适应症：阿昔替尼用于既往细胞因子相关治疗方案（白介素-2、干扰素-α、肾癌疫苗、自体免疫细胞治疗DC-CIK等）失败的成人进展期肾癌患者；既往抗血管生成治疗药物（多靶点酪氨酸激酶抑制剂）失败（进展、无法耐受、肿瘤抑制程度弱等）的晚期肾癌患者。

肾癌临床数据：一项III期临床试验入组了经过一线治疗后进展的晚期肾癌患者，阿昔替尼在PFS上优于索拉非尼（6.7个月VS4.7个月），但OS没有显著差异。

基于阿昔替尼III期研究（AXIS）的细胞因子亚组分析，既往细胞因子治疗失败的患者中，接受阿昔替尼治疗的患者的中位PFS为12.1个月，而接受索拉非尼（多吉美）治疗的患者的PFS为6.5个月，与索拉非尼相比，阿昔替尼使中位PFS延长86%（HR0.464，P<0.0001）。

不良反应： 主要不良反应为手足综合征、疲乏、腹泻、高血压，相比索拉非尼组，由于副作用而终止治疗的患者比例较少。

卡博替尼

商品名：Cometriq（Exelixis原研）

通用名：卡博替尼（Cabozantinib）

规格：80mg*28片＋20mg*84片

仿制：无（印度Lucius在印度未上市）

中国上市情况：未上市（港澳已上市）

靶点：MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT共九个靶点。

用法用量：推荐剂量为60mg每次，每日一次，空腹服用（饭前一小时或饭后两小时）

获批适应症：适用于进展性、转移甲状腺髓样癌(MTC)患者的治疗；用于中危和高危的晚期肾癌患者的一线治疗。

肾癌临床数据：卡博替尼PK索坦、卡博替尼PK依维莫司，详细数据请参看既往文章《群雄争霸，患者坐收渔翁之利！》

不良反应：最常报道药物不良反应(≥25%)是腹泻，口腔炎，掌足红肿综合征(PPES)，体重减轻，食欲不振，恶心，疲乏，口腔痛，发色变化，味觉障碍，高血压，腹痛，和便秘。最常见实验室异常(≥25%)是AST升高，ALT升高，淋巴细胞减少，碱性磷酸酶增加，低钙血症，中性粒细胞减少，血小板减少, 低磷血症，和高胆红素血症。

乐伐替尼

商品名：Lenvima（日本卫材原研）

通用名：乐伐替尼（Lenvatinib）

规格：4mg*20粒、10mg*20粒、4mg*30（仿制）、10mg*30（仿制）

仿制：孟加拉Beacon（全球首仿）

中国上市情况：未上市（港澳已上市）

靶点：是一种多靶点受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，可抑制VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3，亦可抑制其他与病理性新生血管、肿瘤生长及癌症进展相关的RTK，包括成纤维细胞生长因子（FGF）受体FGFR1,2,3,4和血小板衍化生长因子受体α（PDGFRα），KIT及RET。

用法用量：1. 甲状腺癌（DTC）：每日24mg，口服，每日一次；2. 肾细胞癌（RCC）：18mg乐伐替尼+5mg依维莫司，口服，每日一次；3. 肝细胞癌（HCC）：体重≥60kg，12mg/天；体重＜60kg，8mg/天。

获批适应症：1. 肝细胞癌：用于治疗不可切除的肝细胞癌（HCC）患者；2. 分化型甲状腺癌：单药用于局部复发/转移、进展的放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者；3. 肾细胞癌：与依维莫司联用，用于治疗既往接受过血管内皮生长因子靶向疗法的晚期肾细胞癌患者。

肾癌临床数据：

乐伐替尼＋依维莫司联合用药组中位无进展生存期mPFS为14.6个月VS依维莫司单药组5.5个月；

乐伐替尼＋依维莫司联合用药组总生存期OS为25.5个月VS依维莫司单药组15.4个月；

乐伐替尼＋依维莫司联合用药组客观应答率为37%VS依维莫司单药组6%。

不良反应：联合用药组副作用显著高于单一用药组，联合用药组因不良反应药物减量或停药的患者占89%，单一用药组占54%。最常见的不良反应有：腹泻，乏力，关节痛/肌痛，食欲不振，呕吐，恶心，口腔炎/口腔炎症，高血压，外周性水肿，咳嗽，腹痛，呼吸困难，皮疹，体重减轻，出血性事件和蛋白尿。

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