抗血管生成抑制剂：贝伐珠单抗临床数据及不良反应（卵巢癌）
笑对人生 照亮黑暗
2014年11月14日，美国FDA批准贝伐珠单抗联合紫杉醇、拓扑替康或聚乙二醇化脂质体阿霉素用于铂耐药复发性上皮性卵巢、输卵管、原发性腹膜癌患者的治疗。
2016年12月8日，美国FDA批准贝伐珠单抗联合卡铂+紫杉醇或卡铂+吉西他滨治疗铂敏感复发性上皮性卵巢、输卵管或原发性腹膜癌患者。
2018年6月13日，美国FDA批准贝伐珠单抗联合卡铂+紫杉醇治疗首次手术后的晚期（III或IV期）卵巢癌患者。
商品名：Avastin（安维汀）
通用名：Bevacizumab（贝伐珠单抗）
靶点：VEGF
厂家：罗氏
规格：100 mg/4 mL或400 mg/16 mL
卵巢癌推荐剂量：每3周静脉注射一次，每次15 mg/kg，联合紫杉醇和顺铂或联合紫杉醇和拓扑替康。
价格：100mg/4ml，约1935元。
临床数据
在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究GOG-0218 (NCT00262847) 中评估了贝伐珠单抗联合卡铂+紫杉醇治疗首次手术后的III期或IV期卵巢上皮癌、输卵管癌、原发性腹膜癌的疗效。
患者被随机分成以下三组：
CPP：卡铂(AUC 6)+紫杉醇(175 mg/m2)，在第二个周期加入安慰剂，治疗持续6个周期。之后每3周接受一次安慰剂。
CPB15：卡铂(AUC 6)+紫杉醇(175 mg/m2)，在第二个周期加入贝伐珠单抗，治疗持续6个周期。之后每3周接受一次安慰剂。
CPB15+：卡铂(AUC 6)+紫杉醇(175 mg/m2)，在第二个周期加入贝伐珠单抗，治疗持续6个周期。之后每3周接受一次贝伐珠单抗。
本次试验主要的观察终点是无进展生存期（PFS），次要观察终点是总生存期（OS）。
入组患者的人群特征为：中位年龄60岁，28%的患者>65岁。约50%的患者ECOG 评分为0，43%的患者ECOG评分为1。所有患者中，上皮性卵巢癌占83%，原发性腹膜癌占15%，输卵管癌占2%。CPP和CPB15组中85%的患者为腺癌，CPB15+组中86%的患者为腺癌。
试验结果表明，三组患者（CPB15+组 VS CPB15组 VS CPP组）的中位PFS为18.2个月 VS 12.8个月 VS 12个月，中位OS为43.8个月 VS 38.8个月 VS 40.6个月。
不良反应
三组患者（CPB15+组 VS CPB15组 VS CPP组）的不良反应有：疲劳（80% VS 72% VS 73%）、恶心（58% VS 53% VS 51%）、腹泻（38% VS 40% VS 34%）、口腔炎（25% VS 19% VS 14%）、关节痛（41% VS 33% VS 35%）、肢体疼痛（25% VS 19% VS 17%）、肌无力（15% VS 13% VS 9%）、头痛（36% VS 34% VS 21%）、高血压（32% VS 24% VS 14%）、鼻出血（31% VS 30% VS 9%）……
三组患者（CPB15+组 VS CPB15组 VS CPP组）的3~4级不良反应有：疲劳(9% VS 6% VS 6%)、高血压(10% VS 6% VS 2%)、血小板减少症(21% VS 20% VS 15%)和白血球减少症(51% VS 53% VS 50%)。
临床数据
在一项多中心、开放标签、随机研究MO22224 (NCT00976911)中评估了贝伐珠单抗联合化疗或单纯化疗对铂耐药复发性（最近一次含铂治疗后6个月内复发）上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的疗效。
患者随机分组，分别接受贝伐珠单抗+化疗或单纯化疗。所有患者可选择以下任意一种化疗方案：紫杉醇(每次80 mg/m2，每28天的第1、8、15、22天每天一次)；聚乙二醇脂质体阿霉素（每次40mg /m2，每28天的第1天接受一次）；或拓扑替康（每28天的第1、8、15天每天一次，每次4 mg/m2或每21天的第1~5天每天一次，每次1.25 mg/m2）。
本次试验主要的观察终点是无进展生存期（PFS），次要观察终点是总生存期（OS）和客观反应率（ORR）。
入组患者的人群特征为：平均年龄61岁，37%的患者≥65岁。79%的患者在基线时有可测量的疾病，87%的患者在基线时CA-125水平为2倍ULN，31%的患者在基线时有腹水。73%的患者无铂治疗间隔期(PFI)为3~6个月，27%的患者PFI <3个月。ECOG评分为0 (59%)或1 (34%)或2 (7%)。
试验结果表明，两组患者（贝伐珠单抗组 VS 化疗组）的中位PFS为6.8个月 VS 3.4个月，中位OS 为16.6个月 VS 13.3个月，ORR为28% VS 13%，中位DOR为9.4个月 VS 5.4个月。
接受紫杉醇化疗的两组患者（贝伐珠单抗组 VS 化疗组）的中位PFS为9.6个月 VS 3.9个月，中位OS为22.4个月 VS 13.2个月，ORR为53% VS 30%，中位DOR为11.6个月 VS 6.8个月。
接受拓扑替康化疗的两组患者（贝伐珠单抗组 VS 化疗组）的中位PFS为6.2个月 VS 2.1个月，中位OS为13.8个月 VS 13.3个月，ORR为17% VS 2%，中位DOR为5.2个月 VS NE。
接受聚乙二醇脂质体阿霉素化疗的两组患者（贝伐珠单抗组 VS 化疗组）的中位PFS为5.1个月 VS 3.5个月，中位OS为13.7个月 VS 14.1个月，ORR为16% VS 8%，中位DOR为8个月 VS 4.6个月。
不良反应
贝伐珠单抗组最常见的不良反应有：嗜中性白血球减少症（31%）、高血压（19%）、嗜中性白血球减少症（18%）、粘膜炎症（13%）、蛋白尿（12%）、掌跖红斑感觉不良综合征（11%）、感染（11%）、鼻出血（5%）。
两组患者（贝伐珠单抗组 VS 化疗组）常见的3~4级不良反应有：高血压(6.7% VS 1.1%)和掌跖红斑感觉不良综合征(4.5% VS 1.7%)。
临床数据
在一项随机、双盲、安慰剂对照研究AVF4095g (NCT00434642)中评估贝伐珠单抗联合化疗或单纯化疗治疗铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的安全性和有效性。
患者随机分组，分别接受贝伐珠单抗 (每3周的第1天，每次15 mg/kg)或安慰剂+卡铂(AUC 4，每3周的第1天）+吉西他滨(每3周的第1天和第8天，每次1000 mg/m2)联合治疗，持续6至10个周期。之后单独使用贝伐珠单抗或安慰剂治疗，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。
本次试验主要的观察终点是无进展生存期（PFS），次要观察终点是总生存期（OS）和客观反应率（ORR）。
入组患者的人群特征为：平均年龄61岁，37%的患者≥65岁。所有患者在基线均有可测量的疾病，74%的患者基线CA-125水平>ULN (35 U/mL)。42%的患者PFI为6~12个月，58%的患者PFI>12个月。99.8%的患者ECOG评分为0或1。
试验结果表明，两组患者（贝伐珠单抗组 VS 安慰剂组）的中位PFS为12.4个月 VS 8.4个月，ORR为78% VS 57%。
不良反应
贝伐珠单抗组最常见的不良反应有：疲劳（82%）、恶心（72%）、血小板减少（58%）、鼻出血（55%）、头痛（49%）、高血压（42%）、腹泻（38%）、呼吸困难（30%）、关节痛（28%）、咳嗽（26%）、头晕（23%）、背痛（21%）、失眠（21%）、蛋白尿（20%）……
两组患者（贝伐珠单抗组 VS 安慰剂组）常见的3~4级不良反应有：血小板减少(40% VS 34%)、恶心(4% VS 1.3%)、疲劳(6% VS 4%)、头痛(4% VS 0.9%)、蛋白尿(10% VS 0.4%)、呼吸困难(4% VS 1.7%)、鼻出血(5% VS 0.4%)和高血压(17% VS 0.9%)。
临床数据
在一项随机、对照研究GOG0213 (NCT00565851)中评估贝伐珠单抗联合化疗或单纯化疗治疗铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌、既往接受过一种以下化疗方案的患者的疗效。
患者随机分组，每3周接受一次卡铂(AUC 5)+紫杉醇(175 mg/m2，静脉滴注超过3小时)，持续治疗6~8个周期(N=336)，或每3周接受一次贝伐珠单抗(15mg/kg)+卡铂(AUC 5)+紫杉醇(175mg/m2，静脉超过3小时)，持续治疗6~8个周期，之后接受贝伐珠单抗单药治疗，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。
本次试验主要的观察终点是总生存期（OS），次要观察终点是无进展生存期（PFS）和客观反应率（ORR）。
入组患者的人群特征为：中位年龄60岁，33%的患者≥65岁。83%的患者在基线时有可测量的疾病，74%的患者在基线时CA-125水平异常。10%的患者接受过贝伐珠单抗治疗。26%的患者PFI为6~12个月，74%的患者PFI>12个月。99%的患者ECOG评分为0或1。
试验结果表明，两组患者（贝伐珠单抗组 VS 化疗组）的中位OS为42.6个月 VS 37.3个月，中位PFS为13.8个月 VS 10.4个月，ORR为78% VS 56%。
不良反应
贝伐珠单抗组最常见的不良反应有：关节痛（45%）、高血压（42%）、腹泻（39%）、头痛（38%）、食欲下降（35%）、腹痛（33%）、呕吐（33%）、口腔炎（33%）、鼻出血（33%）、高血糖（31%）、呼吸困难（30%）、咳嗽（30%）、肌痛（29%）、低镁血症（27%）、肢体疼痛（25%）、表皮剥脱性皮疹（23%）……
两组患者（贝伐珠单抗组 VS 化疗组）常见的3~4级不良反应有：高血压(11% VS 0.6%)、疲劳(8% VS 3%)、发热性中性粒细胞减少(6% VS 3%)、蛋白尿(8% VS 0%)、腹痛(6% VS 0.9%)、低钠血症(4% VS 0.9%)、头痛(3% VS 0.9%)和肢体疼痛(3% VS 0%)。
胃肠道穿孔和瘘管
手术和伤口愈合并发症
出血
动脉血栓栓塞事件
静脉血栓栓塞
高血压
可逆性后部脑病综合征
肾损伤和蛋白尿
输注相关反应
胚胎毒性
卵巢功能衰退
充血性心力衰竭
参考资料：
https://www.avastin.com
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