【精神科药物-药物相互作用专栏】 Part 4：基于作用机制的药效学DDIs类型
本文是【精神科药物-药物相互作用专栏】的第4部分，基于主要的作用机制对DDIs进行药效学分类。
【精神科药物-药物相互作用专栏】Part 3：基于主要作用机制对神经精神科药物进行分
【精神科药物-药物相互作用专栏】Part 2: 最大限度地减少DDIs不良后果的策略
【精神科药物-药物相互作用专栏】 Part 1: 原因，重要性，以及避免策略
根据药物作用的药效学机制对药物进行分类的基本原理是，既要了解一种药物单独的潜在效应，也要了解它与其他相关药物的药效学相互作用。因此，精神科医生可以使用本系列的第3部分中的表和本文中的表来预测药物动力学介导的DDI。
值得注意的是，某些药物在其治疗浓度下会影响1种以上的作用机制，这一警告与许多抗抑郁药和抗精神病药物密切相关。一些药物——典型的例子是阿米替林——由于它们的作用机制多种多样，可以以多种方式与其他药物相互作用。
表 基于作用机制的药效学药物相互作用
一
乙酰胆碱
毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂：
减轻甚至可以完全扭转过度D2占有率而造成的EPS；
能阻止乙酰胆碱酯酶抑制剂对痴呆症(如阿尔茨海默病)的记忆增强作用；
减少胃排空，从而减少对乙酰氨基酚的吸收。
乙酰胆碱酯酶抑制剂：
与毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗相反的结果。
二
生物胺（对DA，NE和5-HT的影响）
邻苯二酚-O-甲基转移酶抑制：
增强其他药物的作用，增加D, NE和5-HT的突触浓度；
理论上会增加高血压危象和5-羟色胺综合症的可能性和严重程度；
拮抗阻断特定D、NE和5-HT受体的药物的作用。
单胺氧化酶A和B酶抑制作用：
增强其他药物的作用，增加D, NE和5-HT的突触浓度。当与对中枢NE和5-HT系统有激动作用的药物联合使用时，会引起高血压危象和5-HT综合症；
增强并延长多巴胺激动剂治疗帕金森病的疗效；
可以增加D激动剂引起的运动障碍、多动、运动亢进、精神病和多动症的可能性和严重程度；
拮抗阻断特定D、NE和5-HT受体药物的作用。
三
多巴胺
多巴胺激动作用：
可以改善帕金森病；
可能导致运动障碍，多动症，运动亢进和精神病；
其他D激动剂可增强上述作用，而D拮抗剂可阻断上述作用。
受体激动剂(D2)：
可以改善帕金森病；
可能导致运动障碍、多动症、运动亢进和精神病；
在亨廷顿病等情况下可加重运动障碍；
其他D激动剂可增强上述作用，而D拮抗剂可阻断上述作用。
多巴胺再摄取抑制：
可以改善帕金森病；
可能导致运动障碍、多动症、运动亢进和精神病；
其他D激动剂可增强上述作用，而D拮抗剂可阻断上述作用。
多巴脱羧酶抑制：
减少左旋多巴向D的外周转化，从而增加其对大脑的利用率，并增加左旋多巴中枢的净D激动效应。
受体拮抗(D2)：
可导致EPS，包括帕金森症；
可加重帕金森病；
能减少亨廷顿病中的运动障碍和其他疾病中的精神病；
能逆转D激动剂引起的多动症和运动亢进。
受体部分激动(D2, 5-HT1A)和受体拮抗剂(5-HT2A)：
降低EPS风险，包括帕金森症；
减少帕金森病恶化和运动迟缓的风险，如阿尔茨海默病；
对亨廷顿病等疾病中的运动障碍有不同的影响；
能减少一些疾病中出现的精神病；
可减少D激动剂引起的多动和运动亢进。
四
乙醇
乙醇是一种溶剂，可溶解细胞膜，从而影响其功能完整性。 尽管乙醇几乎能影响体内所有的细胞，但其最显著的作用是通过抑制神经元传导性而对大脑产生影响。乙醇引起的中枢神经系统损伤可通过多种机理不同的药物来增强，包括：
促进大脑中GABA抑制作用的药物；
中央H1拮抗剂；
中央食欲素 1或2拮抗剂；
中枢阿片。
五
γ-氨基丁酸（GABA）
GABA是大脑中主要的抑制性神经递质。药物主要可以通过以下作用之一来增强GABA的抑制作用：
通过抑制GABA转氨酶（例如丙戊酸）增加GABA的浓度
改变谷氨酸盐（兴奋性神经递质）和GABA（例如，可刺激谷氨酸脱羧酶的巴比妥酸盐）之间的平衡
促进GABA（多种抗惊厥药）的非囊泡释放。
通过在几个不同部位受体的正变构调节（例如，巴比妥酸盐和巴比妥类药物以及苯二氮卓类药物和类苯二氮卓类药物），来增强其受体（即氯离子通道）的效应。
影响这些不同GABA机制的药物组合，可能会对大脑中的GABA抑制作用产生累加或增强作用。
六
组胺
受体拮抗作用（H1）：
中央H1拮抗作用引起的镇静可通过以下方式放大：
促进大脑中GABA的药物；
乙醇，阿片类药物，食欲素拮抗剂。
七
离子通道抑制剂
有人担心，抑制离子通道功能的药物可能在延长心内传导和/或引起癫痫发作方面具有累加或协同作用。由于潜在的风险，尚未对这些理论效果进行正式的测试，但在某些情况下已经导致了对此类联合用药的警告。
八
褪黑激素
受体激动作用（褪黑激素1和2）：
调节睡眠-觉醒周期；
可能具有镇静作用，镇静催眠药（包括乙醇）可能会放大其镇静作用。
九
去甲肾上腺素
受体拮抗作用（α-1）：
该机制可引起外周动脉阻力降低，从而导致低血压，特别是体位性低血压。因此，具有这种作用机制的神经精神类药物可以增强许多抗高血压药物的降血压作用，包括α-2激动剂，血管紧张素转换酶抑制剂，β受体阻滞剂，钙通道抑制剂和利尿剂。
受体激动作用（α-2）：
这种机制减少了中央去甲肾上腺素的流出，最初用于治疗高血压。 通过突然停止药物（例如可乐定）或施用α-2拮抗剂，这种作用的快速逆转可引起临床上严重的高血压反弹。
米氮平是一种α-2肾上腺素拮抗剂。
通过减少去甲肾上腺素的流出，α-2肾上腺素能激动剂会拮抗阻断去甲肾上腺素再摄取泵和MAOI的神经精神药物的作用。
受体拮抗作用（α-2）：
拮抗作用和相互作用与α-2受体激动作用相反。
再摄取抑制（NE）：
这些药物的作用会被α-2肾上腺素能激动剂（例如可乐定）减弱，并会被α-2肾上腺素能拮抗剂（例如米氮平）放大/增强。
这一机制可通过增强交感性血管张力而引起一般适度的血压升高。 这种作用会适度拮抗多种降压药的效果。
这种机制可以通过增加突触裂隙中NE的持续时间来放大MAOIs的作用，而在肾上腺素能神经元放电时，MAOIs增加了可释放的NE的胞浆内储存。
再摄取抑制（5-HT和NE）：
这些药物可能与这些机制中的任何一个发生相互作用。请单独参阅每种机制的每个部分。每种机制介导的相互作用的相对大小将是药物浓度的函数，并因此达到特异性摄取抑制程度。
再摄取抑制（5-HT和NE）以及其他作用：
这些药物可能具有由各个机制介导的潜在相互作用。
十
阿片类药物
阿片受体激动作用：
阿片类药物引起的中枢神经兴奋下降，尤其是呼吸抑制，可通过以下方式被放大：
促进大脑中GABA的药物；
阻断中枢H1受体的药物；
乙醇。
阿片受体拮抗作用：
与上述相反的效果；
可能会导致突然的阿片类药物戒断症状。
十一
食欲素
Orexin 1和2受体拮抗作用：
降低中枢神经兴奋（即镇静作用）；
与乙醇和其他镇静催眠药（例如GABA激动剂）的累加作用。
十二
5-羟色胺（5-HT）
受体部分激动作用（5-HT1A）：
这些药物的药理作用很复杂。这些受体既存在于突触前也存在于突触后。在突触前，作为反馈机制，它们类似于α-2肾上腺素受体。突触后，它们充当效应器机制。
另外，这些药物的作用取决于5-HT的突触内浓度。在低5-HT浓度下，它们作为5-HT1A激动剂以减少5-羟色胺流出。在高5-HT浓度下，它们又起到了5-HT1A拮抗剂的作用。
因此，它们在理论上可以与其他5-HT活性药物以复杂的甚至矛盾的方式相互作用：
从理论上可以扩大5-HT再摄取抑制剂的作用，因此被用作抗抑郁反应的增强策略，但进行的唯一大型临床试验并不支持这一观点；
基于同样的原因，与5-HT再摄取抑制剂和/或MAOI联合使用时，存在5-HT综合征的风险。
受体激动作用（5-HT1B/1D）：
与其他5-HT激动剂（例如5-HT再摄取抑制剂和MAOI）联合使用时，存在5-HT综合征的理论风险。
受体拮抗作用（5-HT2A）：
这种受体上的5-HT激动作用可能是由5-HT再摄取抑制剂引起的睡眠中断的原因。 曲唑酮阻断该受体，通常用于治疗与5-HT再摄取抑制剂相关的失眠。
受体拮抗作用(5-HT2, D2)：
这些药物有可能通过这两种机制中的任何一种进行相互作用。
受体拮抗剂(5-HT2、D2)及其它多种受体的拮抗作用：
这些药物有可能通过所有这些机制进行相互作用。请参阅每个相关机制下的评述。
再摄取抑制(5-HT)：
MAOIs可显著增强这些药物的作用，从而导致暴发性和致命性的5-HT综合征。当将5-HT1A部分激动剂和5-HT1B/1D激动剂联合使用时，理论上存在5-HT综合征的风险。
锂通过促进神经元释放5-羟色胺，可以增强5-HT再摄取抑制剂产生的5-HT激动作用。由于5-HT是多巴胺细胞放电的抑制性神经递质，这一机制可能解释了联合使用锂和5-HT再摄取抑制剂时可能出现的震颤增加。
再摄取抑制(5-HT和NE)：
参见本节中有关去甲肾上腺素再摄取抑制(5-HT和NE)及其他作用部分的评述。
过去的30年中，许多患者正在服用精神药物，数量不断增加，抗抑郁药物甚至超过了降压药，成为2005年最常用的药物。服用精神药物的患者比不服用精神药物的患者更有可能接受复杂的药物治疗方案，这增加了他们遭受DDI的风险。
重要的是，精神病药物的处方者必须了解基本的药理学原则和良好的临床管理，才能避免意外的和不利的DDIs。
Preskorn SH, Germann A. Drug-Drug Interactions (DDIs) in Psychiatric Practice, Part 5: Major Types of Pharmacodynamic DDIs Based on Mechanism of Action (With Updated Neuroscience-based Nomenclature). J Psychiatr Pract. 2019 May;25(3):206-211. doi: 10.1097/PRA.0000000000000386. PMID: 31083033.
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