迷幻药治疗精神疾病「快速起效的关键原因」找到了

麦角酰二乙胺（LSD）、二甲基色胺（DMT）、俗称“摇头丸”的二亚甲基双氧安非他明（MDMA）、从致幻蘑菇中提取出的成分裸盖菇素（psilocybin），这些化合物有一个臭名昭著的名字：迷幻药（致幻剂）。

大部分我们提到的迷幻药，包括LSD、赛洛西宾都属于5-HT受体激动剂，主要通过与5-HT2A受体结合，激活下游通路，产生一系列生理反应，从而不需要依赖眼耳口鼻，可以绕过感官直接产生知觉。5-HT2A受体的激活也与许多高级智能活动相关，因此服用致幻剂之后也会产生广泛的情绪、认知、意识活动的改变，它还具有潜在的成瘾性，因此被很多国家列入违禁品。

但这些药物在临床试验中显示出治疗精神健康障碍的希望。相对于传统抗抑郁药物束手无策的难治性抑郁症，研究已经证明致幻剂具有很大的应用空间，而对于传统药物有一定疗效的抑郁症，致幻剂呈现出短期内起效快、疗效更持久、副作用小等优势。2019年美国食品药品管理局（FDA）已经批准将赛洛西宾用于治疗药物抵抗性抑郁症。

除了抑郁症研究，致幻剂用于治疗其他精神疾病的研究也在世界范围内如火如荼地进行着，其中创伤后应激障碍（PTSD）和酒精使用障碍已经在临床研究中获得了肯定的证据。

研究人员在2月17日的《科学》杂志上报告说，这类迷幻药之所以有快速、持续的治疗效果，很可能是因为它们有促进皮层神经元再生长的能力。这些物质可以进入大脑皮层的神经细胞，并导致神经元生长。

像LSD这样的迷幻化合物会激活位于神经细胞内的特殊受体(在这张显微镜图像中用颜色突出显示)，导致神经元生长。

一些心理健康状况，包括抑郁症和创伤后应激障碍，都与慢性压力有关，慢性压力会随着时间的推移使皮层中的神经元退化。长期以来，科学家们一直认为修复细胞可以提供治疗效果，比如降低焦虑和改善情绪。

致幻剂，包括从神奇蘑菇中提取的psilocin和LSD，通过促进接收信息的神经细胞分支(树突)的生长来修复神经。这种行为或许可以解释药物在研究中的积极效果。但它们如何触发细胞生长一直是个谜。

人们已经知道，在皮质神经元中，迷幻药激活了一种特定的蛋白质——5-HT2A受体蛋白质，这种蛋白质接收信号并向细胞发出指令，它也会受到5-羟色胺的刺激。但2018年的一项研究表明，5-羟色胺并不能使这些神经元生长。加州大学戴维斯分校迷幻剂和神经疗法研究所所长、化学神经科学家大卫·奥尔森说，这一发现“真的让我们摸不着头脑”。

为了弄清楚为什么这两种化学物质对神经元的影响不同，奥尔森和同事们用化学方法调整药物，以改变它们激活受体的程度。研究小组注意到，那些我们认为更有潜力的物质并没有让神经元生长，而像LSD这样的物质却很容易穿过细胞的脂肪外层，导致神经元生长。

极性化学物质，如5-羟色胺，电荷分布不均匀，因此不能进入细胞，不能诱导细胞生长。进一步的实验表明，大多数皮层神经元的5-HT2A受体位于细胞内部，而我们之前的研究主要集中在细胞表面。

通过在细胞表面人工添加通道，使5-羟色胺进入皮层神经元的内部，它也会诱导神经元生长，还能在小鼠身上产生类似抗抑郁的效果。在接受5-羟色胺激增一天后，那些脑细胞中含有非自然入口点的动物在被迫游泳时没有像正常小鼠那样迅速地放弃。在这项测试中，小鼠踩水的时间越长，抗抑郁药就越有效，这表明进入5-HT2A受体的内部通道是产生治疗效果的关键。

5-羟色胺很容易激活细胞膜上的5-HT2AR，但难以穿过细胞膜；相反，经典的迷幻药穿过细胞膜激活细胞内的5-HT2AR，导致树突结构的增加。

由于5-羟色胺不能到达典型皮质神经元内部的5-HT2A受体，奥尔森提出，受体可能会对身体产生的另一种化学物质产生反应。例如，DMT是一种自然产生的致幻剂，由植物和动物(包括人类)制造，可以到达细胞内部。

该研究强调了位置偏差在5-HT2AR信号传导中的作用，确定了细胞内的5-HT2AR为治疗靶标，并提出了一种可能性，即5-羟色胺可能不是大脑皮层中细胞内5-HT2AR的内源配体。

了解致幻剂潜在治疗效果背后的细胞机制可以帮助我们开发出更安全、更有效的精神疾病治疗方法。

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参考文献

1.M. Vargaset al. Psychedelics promote neuroplasticity through the activation of intracellular 5-HT2A receptors. Science. Vol. 379, February 17, 2023, p. 700. doi: 10.1126/science.adf0435.

2.C. Lyet al. Psychedelics promote structural and functional neural plasticity. Cell Reports. Vol. 23, June 12, 2018, p. 3170. doi: 10.1016/j.celrep.2018.05.022.

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