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#新冠肺炎之学术专辑
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新冠肺炎的临床特点不同于以往呼吸道传染病，其重型患者，前期症状多不明显，疫毒传播迅速，直中肺脏，然后迅速进入重症期，症见高热、喘促，腹胀、腹泻或便秘。针对这类重症患者，中医药的治疗优势更加突出。重型疫毒闭肺证患者临床常症见发热、咳嗽、喘憋气促、恶心、大便不畅，舌红、苔黄腻，脉滑数，结合“肺与大肠相表里”理论，此类患者属于脏腑同病，治疗重点在于清泄肺热、通泻腑气、肺肠同治。全国新冠肺炎医疗救治专家组成员卢洪洲教授团队也证实，在新冠肺炎重症患者的救治中，中医药灌肠治疗高热、腹胀的效果明显。基于上述认识，上海市中医药防控新冠肺炎专家组组长吴银根教授、上海中医药大学附属龙华医院方泓主任团队认为，新冠肺炎的病位不局限于肺，胃肠亦累及，尤其在重型患者的中医治疗中可体现出肺肠同治的优势，故有必要从“肺与大肠相表里”角度探讨其在新冠肺炎中的临床治疗意义。该研究成果已被《上海中医药杂志》新冠肺炎专栏录用，已于中国知网OA首发。新型冠状病毒属于冠状病毒家族的β属冠状病毒，其通过与人体细胞中的受体血管紧张素转换酶2（ angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）结合进入细胞，这种酶高表达于呼吸系统的上皮细胞，而在消化系统吸收性肠细胞，食管、回肠和结肠的上皮细胞中，也存在ACE2的高表达，提示消化系统和呼吸系统是新型冠状病毒感染的潜在途径[4]。需要强调的是，发热和咳嗽是本病发病时最常见的临床症状，同时也发现有伴随腹泻和恶心等消化道症状。国家卫生健康委发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》中明确指出在鼻咽拭子、痰和下呼吸道分泌物、血液、粪便标本中可检测出新型冠状病毒核酸[5]。陆云飞等[6]分析上海地区新冠肺炎患者的临床表现，主要为发热（84%）、咳嗽（62%）、乏力（62%）、纳差（58%）、口干（56%）、腹泻（56%）等症状。美国确诊的首例新冠肺炎患者以发热和咳嗽为首发症状，但在就诊前及出院期间先后出现了恶心呕吐、腹部不适、排便不畅等消化道症状，粪便检测提示病毒核酸阳性[7]。武汉大学人民医院报道了部分新冠肺炎患者首发症状仅为腹泻[8]。深圳市第三人民医院也报道了新冠肺炎患者粪便中病毒核酸阳性的病例[9]。有研究采集并分析了中山大学附属第三医院收治的5例新冠肺炎患者的临床资料，1例重症，4例病情较轻，均先后不同程度出现了消化系统的临床症状[10]。中医脏腑经络学说认为，肺与大肠相表里的关系是因为相互络属的经脉，手太阴肺经属肺络大肠，手阳明大肠经属大肠络肺。两者生理上相互依存、病理上相互影响。生理功能上，肺与大肠升降相因，肺为“华盖”，居于上焦，主气、司呼吸，具有宣发肃降、通调水道、朝百脉、主制节等生理功能：大肠居于下焦，主液，具传化糟粕的功能。生理上，肺主宣发是大肠得以濡润的基础，肺主肃降是大肠传导的动力；而大肠传导功能正常又有助于肺的宣发肃降。肺、肠气机升降条畅，才可保障精气藏泻有度，营卫运行正常等功能。《症因脉治·大便秘结论》提到：“若元气不足，肺气不能下达，则大肠不得传道之令，而大便亦结矣。”《黄帝内经灵枢集注·卷五》云：“大肠为肺之腑而主大便，邪痹于大肠，故上则为气喘争……故大肠之病亦能上逆而反遗于肺。”《灵枢·四时气》云：“腹中常鸣，气上冲胸，喘不能久立，邪在大肠。”其中需要指出的是，中医所指的“大肠”，并不等同于现代解剖学的大肠，而应从其功能角度考虑，可以涵盖整个消化系统[11]。3 依据“肺与大肠相表里”理论治疗重型新冠肺炎的现代机制探讨3.1 降低炎症反应 2020年1月30日武汉市金银潭医院发布于《柳叶刀》的一项研究分析了2020年1月1日至1月20日内收治的所有新冠肺炎的确诊病例，共99例患者，有17例患者重症化，出现了急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），而其中11人最后因多器官功能衰竭死亡；认为重型患者是因为病毒侵入人体后诱发细胞因子风暴，产生一系列免疫反应，导致患者ARDS和感染性休克进展迅速，最终死于多器官功能衰竭[12]。另外，全球首例新冠肺炎死亡患者病理解剖结果发布显示，患者肺部表现为弥漫性肺泡损伤和肺透明膜形成，符合ARDS表现，肺部总体病理学表现与严重急性呼吸综合征（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）相似[13]。而SARS和MERS病毒感染后均可导致细胞因子风暴，且重症感染患者的血清中促炎细胞因子的水平显著增高。
在机体的炎症反应中，最早发生炎症反应的是肠道，而功能最早发生异变的是肺，肺和肠道的炎症反应互相影响，从而出现肺与肠道炎症的恶性循环[14-15]，进一步放大炎症反应引发脏器功能的衰竭。既往研究证明在ARDS中“肺肠同病”的主要病理特征包括炎症因子水平显著升高、肺通气功能障碍、肠黏膜屏障受损、肺肠组织黏膜免疫的同步反应，所以肠道的有效管理是临床治疗ARDS过程中不可或缺的一部分；而通腑泻肺中药可降低炎症反应水平，改善肺通气功能及肠道屏障功能，调节肺肠黏膜免疫应答[16-17]。大黄是通腑泻下的代表药物，现代药理研究显示中药大黄的有效成分大黄素可以通过对炎症反应过程中的信号分子、炎症因子、相关炎性蛋白的调控，有效地阻止炎症介质的级联反应及其后续效应，对急性肺损伤有重要的治疗作用[18]。通腑泻下法可疏利气机、祛邪外出，在重症肺炎的治疗中疗效显著，通过因势利导、上病下治，可使邪有出路，热离肠去，肠腑通畅则肺气自降，肺之宣肃可复。程璐等[19]运用通腑泻肺汤治疗脓毒症相关的ARDS，观察到治疗后患者氧合功能和肠黏膜屏障功能得到改善，炎症因子释放得到控制。3.2调节微生态菌群及机体免疫 重型及危重型新冠肺炎患者体内肠道菌群紊乱明显，容易继发致命的细菌感染，故维持微生态的平衡很重要。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》治疗措施中也推荐使用肠道微生态调节剂，以维持肠道微生态平衡，预防继发细菌感染[5]。人体呼吸道和胃肠道黏膜表面存在着大量的正常微生物群，其构成的微生态系统，对机体免疫系统发育以及抗病原微生物感染至关重要。肠道和肺脏微生物之间相互影响，局部分布的菌群可以通过机体免疫网络系统放大免疫信号，对远端器官的免疫功能造成影响。呼吸道、消化道菌群在早期定植阶段具有同源性，肺与大肠的上皮组织均来源于原肠胚之内胚层,而二者的菌群在病理状态中也存在一定程度的同步性变化。研究证实，急性肺损伤中，细菌会短暂易位进入血液，同时发现盲肠的细菌负荷增加[20]。在脓毒症小鼠肺部和ARDS患者支气管肺泡灌洗液中，发现并存众多肠道特异性细菌，且与全身炎症程度相关[21]。郑旭锐等[22]也证明了在病理状态下，肺肠互相影响，肺部疾病影响肠道菌群变化，肠道疾病同样影响肺部菌群的变化。中医药可调节肠道菌群结构，提高肠黏膜屏障功能，进而帮助机体恢复微生态平衡[23]。研究证实，银莱汤（金银花、连翘、莱菔子等）可恢复胃肠积热合并肺炎大鼠肠道菌群结构及功能，并纠正肺、肠组织免疫抑制状态[24]。大黄还可通过调节水通道蛋白，抑制细菌易位进入血液和远端器官，进而降低脓毒症大鼠的死亡率[25]。另外，肠道菌群还能把中药代谢为各种不同生物活性的小分子代谢产物，作用于远端肺组织环境。黄酮类化合物是金银花、连翘的有效成分，有研究发现其经肠道微生物代谢后的产物可通过启动信号通路级联反应放大信号，发挥保护宿主肺组织损伤的作用[26]。4 基于“肺与大肠相表里”理论治疗重型新冠肺炎的经典方药分析本课题组根据国家及各省、自治区和直辖市的新冠肺炎诊疗方案中出具的推荐方药，总结出肺肠同治的代表方有承气汤类方（包括大承气汤、小承气汤、调胃承气汤、宣白承气汤）、凉膈散、升降散。大承气汤及其类方小承气汤、调胃承气汤均出自《伤寒论》，是下法的代表方剂，临床取其通腑泻热之力治疗热结之证常见良效。既往研究已证明三方均可改善肺肠组织炎症、抑制内毒素、维持肠道微生态平衡[28-30]。宣白承气汤由承气汤和白虎汤方化裁，出自《温病条辨》，方由生石膏、大黄、杏仁、瓜蒌组成，可宣肺通腑，理气与攻浊并举。实验研究表明宣白承气汤可抑制肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、白介素-10（interleukin-10，IL-10）等炎症因子，改善肠道功能，调节免疫[30]，减少内毒素吸收，减轻肺损伤程度[32]。马书娟等[33]临床运用宣白承气汤鼻饲灌肠治疗重症肺炎，可显著改善患者的临床症状、体征及影像学表现，缩短呼吸机撤离时间。凉膈散出自《太平惠民和剂局方》，其组方由调胃承气汤化裁而来，由芒硝、大黄、栀子、连翘、薄荷、黄芩、甘草组成，主治上中二焦火热郁结证，具有泻火解毒、清上泻下的作用。相关作用机理研究提示，凉膈散可以减少肺组织核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）、TNF-α、IL-6等促炎因子的表达，还可作用于辅助型T细胞（helper T cell，Th）Th1/Th2比值、肺水通道蛋白和Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）等，减轻肺内炎性渗出[34-35]。有临床研究发现，西医基础治疗联用凉膈散加味鼻饲或灌肠，可有效降低脓毒症急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征患者的促炎因子水平，减轻肺损伤程度，提高患者氧和指数水平[36]。
升降散出自《伤寒温疫条辨》，源于明代龚廷贤《万病回春》所载的内府仙方，方由僵蚕、蝉蜕、姜黄、大黄等组成，用药以透、清为特点，功在升清降浊、透热达表。药理学研究发现，升降散可促进miRNA-146a表达，负反馈调节TLR-4/NF-κB信号通路，减轻并抑制炎症反应 [37]，阻止Th1/Th2和Th17/调节性T细胞的失衡[38]。临床研究发现，鼻饲升降散汤联合机械通气可强化呼吸机相关性肺炎痰热郁肺证患者的临床疗效，降低TLR-4、NF-κB、血清C-反应蛋白及降钙素原水平[39]。本课题组同期基于数据挖掘方法分析总结了国家及各省、自治区和直辖市的新冠肺炎防治方案中的中医药组方用药规律，发现2首具有潜在价值的新方，分别为“苦杏仁、黄芪、桃仁、麻黄、石膏”及“石膏、瓜蒌、大黄、陈皮、半夏、藿香、茯苓”，可以认为是根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》重型患者疫毒闭肺时期推荐处方的化裁而得，也说明了新冠肺炎肺肠同治的可行性。
5 结语
中医药治疗新冠肺炎不只是对病毒的对抗，更重要的是针对病邪侵入人体后邪正双方的关系进行有效的整体调节。根据既往“肺与大肠相表里”的研究资料及临床经验，结合本次新型冠状病毒肺炎的病因病机、临床证候表现和疾病传变规律，我们认为基于“肺与大肠相表里”理论的肺肠同治之法，对于重症新冠肺炎有着重要的临床应用价值。最后需要提出，目前临床资料及实验数据均有限，本理论还需进一步积累并深入研究。
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本文出处：唐凌，李少滨，袁敏，等．“肺与大肠相表里”理论在重型新型冠状病毒肺炎治疗中的应用探讨[J]．上海中医药杂志，2020，54（4）：10-13．
For citing：TANGL，LI S B，YUAN M，et al．Discussion on the application of thetheory of “lung and intestine forming an exterior and interior relationship” inthe treatment of severe corona virus disease 2019[J]．Shanghai J Tradit Chin Med，2020，54（4）：10-13.