针对数字化转型，重建生物工艺系统 - I
本文节选自《Setting Up Bioprocessing Systems for Digital Transformation》，由于水平有限，详细内容，请参考原文。
生物工艺操作、设备和工厂的数字化可以改善工作流程和输出，但保持数据完整性是一个需要行业关注的问题。
数字化技术的进步正在改变生物制药行业的生产流程和运营。生物工艺也不例外，该行业正在不断寻求改善传统生物制药的大规模商业化生产，以及建立创新的方式来满足新型生物治疗药物的生物工艺需求。
评估数据完整性
随着生物工艺运营向数字技术转型，公司必须解决的一个主要问题是如何保持数据的完整性和质量。
Emerson全球生命科学总监Bob Lenich表示，制造商很清楚他们将接受审计，因此，也认识到有必要严格遵守相关规定。这里的挑战是，工业物联网 (IIoT) 基于越来越广泛的来源而添加了更多的信息。Lenich说:“当数据在不同的系统中传输时，工厂需要策略和技术来维护数据的‘身份链和元数据’。”
他指出，新的工业物联网设备向传统工艺和制造数据流加入了大量的连接器：实验室测量、资产健康测量、构建自动化测量等等。因此，保持兼容意味着需要确保系统之间的连接器捕获所有必要的内容，并且它们不操纵数据。“许多组织都在寻找数据湖（data lakes），以帮助满足ALCOA+[可归属、易读、同步、原始、准确、完整、一致、持久和可用] 数据完整性原则。高级数据湖使用专门设计的连接器，以确保在向数据添加上下文时，生成元数据，以绘制添加内容和添加时间的清晰画面，”Lenich说。
一次性使用系统的风险
同样的原理和对数据完整性的需求也适用于一次性使用系统，但是体量更大，Lenich说。他强调，除了在关键信息跨系统传递时维护数据完整性之外，组织还需要跟踪所有一次性使用耗材，以确保在整个生产过程中，在正确的时间、正确的条件下使用正确的组件。
根据CPI技术主管Harvey Branton、首席技术员John Liddel、数据分析高级科学家Lukas Kuerten以及下游科学家Sean Ruane提供的评论，一次性使用系统中的数据完整性问题来自这样一个事实：每一批都会使用新的一次性使用过组件。此外，数据跟踪也存在问题，所用的组件将被分配到它们所涉及的批次，需要确保可追溯性以及任何后续的过程调查，Liddell博士说。
此外，他还补充说，因为每个批次的所有连接都是用新组件重新配置的，所以需要检查和确认设备内部和设备之间的连接是否正确。这通常需要操作员手动检查和确认，特别是针对复杂的单元操作，这需要时间和交叉检查。有关耗材的数据通常应记录在批记录中，批记录可以是纸质的，也可以是电子的。纸质记录虽然灵活，但难以提取数据和趋势信息 (例如何时使用了不同培养基或耗材批次，以及用于哪个批次)。
Liddell博士断言，鉴于生物药生产正在大规模地切换成一次性使用组件，迫切需要对使用一次性使用组件的生产操作进行更大的控制。
GoSilico首席执行官兼首席技术官Tobias Hahn表示，在使用一次性使用系统 (尤其是下游工艺)时，有关数据完整性的另一个关键问题是工艺中的信息不完整。“供应商通常通过少数几个一般性方面来表征一次性使用系统的组件，认为他们的产品是同质且相同的。但是，事实上，批次与批次之间的差异表明，这些产品并不完全相同。”
Hahn指出，例如，相同类型的一次性使用预装层析柱可能在装柱和填料批次载量方面有所不同。他说:“在实际应用中，这些差异可能会对单个一次性使用系统的工艺性能产生重大影响，例如导致更高的产品损失或更低的杂质去除。”
他补充说，必须承认工艺性能受到物料和系统性能的影响。此外，也需要深刻理解并预测影响的大小。“为此，可以使用基于机械模型的可靠且准确的数字映射（Digital Twins）技术，但供应商必须提前提供更具体的、系统依赖性的特征。”
单抗生物工艺中的数据漏洞
对于单克隆抗体(mAb)等传统生物药，重要的是评估生产过程中哪些特定步骤可能容易在数字化转型过程中丢失数据完整性。
正如John Liddell所指出的，单抗工艺会产生大量的数据，因为在上游工艺中，细胞培养工艺通常要运行14天，这将产生大量的在线数据 (如pH值、溶氧等) 以及与运行相关的离线数据。同时，在下游工艺中，层析和切向流过滤 (TFF) 系统也会收集不同但数量可观的数据，这些数据可用于监测和控制工艺。
目前，这些值通常是手工记录在批次生产记录中的，而不是记录在电子记录中。然而，据CPI下游科学家Sean Ruane表示，这意味着记录数据的全部好处不一定能实现，可以用来演示与之前运行相比的实时批次性能的新算法却没有被使用。
同时，对于治疗应用，工艺需要以当前良好生产规范 (CGMP) 标准运行，并倾向于设计为没有太多的决策点，以确保合规性。CPI生物药技术主管Harvey Branton将以下情况作为一个“例子”：层析柱倾向于使用步骤洗脱，因此，产物纯度取决于固定的缓冲液电导，而不是使用梯度洗脱，在梯度洗脱中，其它因素 (如紫外上升) 可用于触发组分收集。这种方法使工艺稳健且易于运行，但可能会降低工艺真正的潜力。
Hahn同意这样的观点，即数据的可变性越高，数据完整性的风险就越大。“例如，在上游和下游的交界面上就是这种情况。上游生产过程中一个未知的、甚至无法识别的变化可能会导致所有下游考量数据的完整性的重大损失。然而，数字工艺模型可以用来进行在硅（在计算机上）合理性测试。下游报告中不可信的结果可以很容易地使用数字代表进行验证和确认，而不需要进一步的实验工作。这种模型可以进一步用于分析根本原因，如上游可变性或批次之间的物料偏差。”
Lenich说，随着单抗生产中固有复杂性的增加，过程分析技术 (PAT) 成为了新的重点，其不仅需要确保检测正确、完整和准确，还需要确保这些检测的基础是‘坚实’的。因为许多关键的测量现在是通过模型产生的，组织需要能够表明模型能够正确地工作，并且模型被训练的环境没有改变，”他说。
此外，数据完整性与测量的准确性有关，需确保没有任何东西修改该测量。“目前，质量团队还必须验证没有人改变系统的配置，这可能会影响测量。仅仅证明温度值正确是不够的;现在我们还必须证明没有人改变温度警报或其它可能影响最终产品安全性和有效性的变量。”Lenich评论说。
原文：F.Mirasol, Setting Up Bioprocessing Systems for Digital Transformation. BioPharm International 34 (6) 2021.
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