“数字化”有助于保持CDMO的竞争力
本文节选自《CDMOs Go Digital to Gain a Competitive Edge》，由于水平有限，详细内容，请查看原文。
对于CDMO来说，工业4.0不是一个模糊的概念。这是一个严酷的现实。工业4.0- 利用“智能”和自主系统来增强对生产的计算机控制 - 是CDMO希望满足日益严苛的客户需求的方式。这包括更严格的产品规格、更紧凑的时间线和更“吝啬”的付款方。如果任何一家CDMO未能加快步伐，其它CDMO将很乐于“取而代之”。
鉴于CDMO都是生产方面的专家，CDMO比许多制药行业的公司 (包括许多生物制药公司)更广泛地接受工业4.0原则和数字生产技术也就不足为奇了。数字生产技术为合同商提供了他们需要的透明度、效率和灵活性，以跟上不断变化的客户需求和新兴的市场机会。
工艺强化
许多CDMO致力于工艺强化。对于希望在高度分散的外包市场上进行价格竞争的合同商来说，用更少的资源生产更多产品的能力是关键。(根据PricewaterhouseCoopers 2019年11月发布的一份报告，超过75%的CDMO市场参与者收入低于5,000万美元，五大CDMO市场份额仅占总市场份额的15%。)
投资支持强化生产的技术对于龙沙等CDMO来说，具有战略必要性。该公司研发高级总监Atul Mohindra博士说:“我们将继续投资最先进的工艺强化技术。我们最初关注的是在生产阶段之前，在上游细胞培养领域，将灌流应用于接种液扩增步骤。强化这些单元操作可以使我们缩短生产阶段的时间。
“我们还将通过评估下一代填料和连续层析技术，来强化龙沙的纯化工艺。综合起来，这些技术提高了工厂的生产能力，也显著提高了整个生产工艺的滴度和产量。”
工艺强化也是Catalent的一个主要重点。“为了实现工艺强化，我们一直在针对上游和下游连续生物工艺的不同组成部分展开工作，”该公司的工艺开发总监Claudia Berdugo博士，“在上游，我们已经证明了使用交替式切向流(ATF) 的N-1灌流技术可以通过在更少的时间内达到相同的滴度，而提高设施利用率。此外，我们还证明了在种子扩增链中实施强化的补料分批工艺，可以在维持标准的种子扩增时间的情况下，提高滴度。
“我们将用于工艺强化的其它技术包括生产灌流和连续层析。预期的效益是提高生产率和质量，以及降低工艺中原材料的用量所带来的经济效益。”
Catalent表示，在种子扩增强化的N-1阶段，灌流工艺允许生产生物反应器在非常高的细胞密度下接种。图中所示的N-1灌流系统是Catalent位于明尼苏达州布鲁明顿市的工厂所使用的配置。该系统采用交替式切向流（ATF）作为细胞截留技术。
咨询公司ABI Research的首席分析师Michael Larner表示，这类投资也反映出竞争日益激烈。“竞争是投资的关键驱动因素，”他解释道。“(CDMO)正在投资其设施，以吸引更多业务。他们可能与他们的主要客户合作，并将投资计划与他们的需求相匹配，但更有野心的CDMO进行投资的目的是赢得新客户。
“对CDMO来说，一切都是关于产量 – 更高的产量将直接影响到利润。在技术投资方面，数据分析是一个需要优先投资领域，以了解环境变化对批次条件的影响。”
战略技术
大多数技术都承诺让我们做的更少，得到的更多。当然，将工作外包给CDMO的公司正在考虑的工艺强化技术就是这种情况。但是，一个特定的公司到底想少做些什么，或者想多得到些什么呢?澄清这些问题通常取决于该公司的CDMO。也就是说，CDMO可能需要先了解其客户的目标，然后才能确定有效的工艺强化策略。
Cytiva战略技术合作伙伴关系负责人Andreas Castan博士说:“当考虑纯化工艺的强化时，即下游工艺时，有一个目标是很重要的。是以更快的速度运行工艺，还是以更小的足迹，或者以更好的工艺经济性?上游工艺如何影响下游战略?生产场景是什么?现有的基础设施是什么样的?”
他继续说:“我们在工艺的上游部分使用的技术，即细胞培养，几乎都与提高细胞密度和单位体积产量有关。(它们还有助于)消除生产过程中的操作瓶颈。”
Castan引用了CDMO领域使用高密度、高体积细胞库和灌流策略的例子，表示，这可以帮助绕过传统种子扩增所使用的阶段，并通过获得更多的细胞，来缩短生物反应器的工艺时间。
“在生产生物反应器中，工艺强化一般是通过选择高性能的培养基和补液，来优化细胞的条件，以获得最佳的产量。然而，这也可以通过提高细胞密度，在相同的时间跨度内，从更多的细胞中，获得更多的产物。”
Castan观察到，在下游作业中，工艺强化正在推动高载量填料、纤维吸附和多柱层析系统的使用。他补充说，选择正确的下游技术需要回答一些问题，而不是只考虑上游操作的问题，即有关工艺时间、占地大小和工艺经济性的问题。
分析和自动化
分析也是CDMO近年来的主要投资重点。Mohindra表示，CDMO(及其客户)对收集更详细的生产数据感兴趣的一个原因，是为了适应那些一直在寻求更多关于药品生产过程信息的监管机构的要求。
Mohindra表示:“收集和使用工艺数据是Lonza开发和生产服务的核心。利用我们的临床平台帮助开发了许多不同的分子，使我们能够收集大量的数据，这些数据可以用于进一步改善工艺控制，也可以确保我们的客户在每个关键里程碑上取得成功。”
随着细胞培养工艺的强化，细胞密度和产物浓度上升，杂质浓度也随之上升。因此，细胞分离和产物收获将变得更具挑战性。为了完成这些任务，Lonza位于新罕布什尔州朴茨茅斯的6,000L车间，依赖收获深层过滤。
“此外，收集到的工艺数据也被用作在Lonza网络内进行工艺转移的一部分，例如，从Slough到Hayward，从Slough到新加坡，或从Lonza的工厂到客户的工厂。工艺整合和自动化确实带来了挑战，特别是当供应商有一个带有首选过程自动化策略的控制系统，而它并不总是与所有其它单元操作兼容时。”
Catalent 高级自动化和数据科学家Chris Demers博士也持有类似的观点。他说，CDMO使用的生物工艺技术必须能够实时收集和传输工艺信息。
他解释道:“在这个数字化生产时代，我们购买的设备必须符合我们的自动化和数据堆栈要求。它不仅需要遵守监管标准 -如21 CFR Part11和有关电子签名和审计追踪的标准 - 理想情况下，还需要遵守全球通信标准 - 如OPC统一架构以及包括以太网IP在内的全球连接标准。”
未来需求
工业4.0对于CDMO来说是一个现实，但它也是一个持续的过程。促使有远见的合同商投资于数字生产技术战略的理由，也将要求公司随着技术和市场需求的发展进行再投资。
目前，最大的变革压力是COVID-19大流行，这对CDMO的技术投资产生了重大影响。GlobalData的Pharm Source分析师Fiona Barry说:“解决大流行的需求也意味着颠覆性技术的前景 - 如实时数字质量管理、先进的物流和虚拟现实的检查 - 不再那么不切实际。大流行促使监管机构暂时采用远程CDMO设施检查或‘桌面评估’，这强调了透明远程监测的实时数字质量控制技术的重要性。”
Barry预计，当前行业对疫苗的关注将促使CDMO行业投资一波病毒载体生产:“病毒载体是制造多种先进治疗药物和一些COVID-19疫苗管线的重要组成部分，目前全球存在病毒载体产能紧张的问题。优化病毒制造，特别是上游滴度，将极大地帮助缓解这一问题。”
Cytiva首席创新官Dirk Voelkel博士指出，COVID-19并不是推动CDMO进行技术投资的唯一因素。他坚持认为，另一个因素是精准医疗市场的增长。
“我们已经将mRNA视为一个新的平台，辉瑞也已经宣布，它将利用这项新技术开发其它疫苗，用于更多其它适应症，”Voelkel详细说道。“投资的涌入以及新疗法的出现将推动生命科学的创新以前所未有的速度发展。
“随着基因组学革命的发展，我们将继续看到精准医学的发展，这将帮助我们极大地提高对许多疾病生物学根源的理解。单细胞分析技术的进步推动了新药开发的新思路。这些更精确的疗法需要不同的工艺方法，更小的生产批次，并且将是规模扩展（scale-out）而不是规模放大（scale-up）。”
强化和整合
工艺强化的目标可以通过不同的方式实现。从某个极端来说，生产系统可能会被彻底改变。而从另一个极端来说，现有的系统也可以进一步改进和优化。
Mohindra说:“在接下来的几年里，我们希望看到多个领域的进步，包括一次性使用技术、在线传感器技术、机器学习和人工智能。此外，我们还希望看到纯化技术在单元操作的整合方面取得进展，同时也希望看到与工艺相关的杂质检测能力方面取得进展。我们还希望看到表达技术的进步，这将有助于提高滴度，从而降低商品成本。”
Mohindra还预测，随着连续工艺在CDMO领域变得越来越普遍，一次性使用技术和其它技术将继续发展:“我们需要确保一次性使用部件足够坚固，允许进行更长的工艺时间。此外，我们还投入了大量精力与全球多所大学和初创公司建立了合作关系。”
同样地，Demers预测CDMO不只会完全依赖于改进他们的生产系统，而是会选择更容易使用的下一代系统版本。他解释说:“现在已经有太多伟大的技术了，所以障碍不在于技术本身，而是它如何与我们现有的系统相适应。考虑到这一点，我希望看到开源、即插即用技术得到更多的重视，这样我们就可以简单地使用新技术，而无需对我们的代码或系统架构进行重大修改。
“我们和大多数生物制造公司一样，在我们的网络中利用了各种控制系统和新平台。我们可以将一项过程分析技术插入现有的Rockwell Automation、Emerson或Inductive Automation监控控制和数据采集系统，并实现可视化和可控性，几乎不需要定制编码，这将使我们能够在整个网络中快速推广该技术。”
原文：G.J.Macdonald, CDMOs Go Digital to Gain a Competitive Edge. Genetic Engineering & Biotechnology News, 2021.
相关阅读：