未来细胞免疫疗法的关键成功因素
本文节选自对Quell Therapeutics副总裁Bernd Schmidt的专访，详细内容，请参考原文。
问：你们现在在做什么？
BS：Quell Therapeutics成立于两年半前。我们的目标是开发可转化的细胞和基因疗法，以解决自身免疫和炎症疾病未满足的治疗需求，以及防止实体器官移植中的排斥反应。
公司仍处于临床前阶段。然而，我们正迅速进入我们的第一阶段1/2期临床试验，该试验的目标是预防肝移植后的移植排斥反应。我们也在考虑扩大我们的管线，增加研究和临床前开发的更多资产。我在Quell负责产品交付。我的职责是负责我们药品的工艺开发、生产和供应。目前，我正忙于第一个临床试验的准备工作。
我们也一直在根据我们的长期战略进一步建设我们的能力、基础设施和技术平台。
问：对调节性T细胞的兴趣正在迅速增长 – 在您看来，是什么重要的问题以及免疫领域的最新进展，刺激了这一日益增长的活动？
BS：到目前为止，业界和投资者主要关注肿瘤领域和基于效应T细胞的技术。然而，这一领域现在已经变得非常拥挤，最近在了解调控性T (Treg) 细胞生物学方面的进展 – 主要由Giovanna Lombardi教授和Jeffrey Bluestone教授等先驱推动 - 为解决免疫失调方面的重大未满足的需求提供了机会。
由Sanchez-Fueyo教授进行的实体器官移植领域的临床试验使用非工程化的多克隆Treg，已经表明Treg源性的细胞治疗是安全的。Todo等人也显示了抗原特异性Treg在移植患者中的一些临床疗效。这些观察，以及最近细胞和基因治疗领域的技术进步在，暗示着第二波新型细胞和基因治疗的开始，有可能解决未满足的医疗需求，包括在器官移植、自体免疫以及炎性疾病中。
Quell Therapeutics正将这一进化推向下一个阶段，开发模块化工程Treg。目标是为一些未满足需求较高的适应症提供安全、有效且持续的治疗。
问：您能介绍一下Quell基于Treg的细胞疗法的关键生物工艺考虑因素吗？
BS：Treg细胞是T细胞亚群，约占人体中所有CD4+T细胞的5%。因此，我们必须仔细考虑所涉及的步骤，以有效地选择这个特定的细胞亚群，这是一个挑战。重要的是，效应T细胞的存在，对调节性T细胞有相反的作用，可能会带来安全风险。为了应对这一挑战，我们一直在开发一种非常有效的细胞分离过程，可以获得高度纯化的起始物料。
我们还对这些细胞进行基因修饰，以表达相关抗原受体以及其它目的蛋白，这是药物性能和提供免疫抑制功能的关键。
除了提供合适质量的起始物料和药品外，生产有效的剂量也很重要。与效应T细胞的数量相比，Treg的数量相对较低，因此在工艺开发过程中，这方面需要特别的关注。此外，在选择合适的生产技术方面，需要一个明确的策略，包括激活方法、转导方法、以及拥有正确的平台来进行细胞扩增。考虑到需要从有限的细胞数量开始，后者是一个极大的挑战。
将工艺开发和生产模式与临床需求联系起来也很重要。肝移植后，患者通常要接受终身免疫抑制治疗。因此，在输注我们的自体治疗产品之前，我们需要考虑一个“断奶”步骤，这意味着我们需要考虑在给患者提供产品之前“断奶”的时间。因此，我们开发了一种低温保存工艺，使我们能够在患者进行准备以接受治疗的同时，存储产品。开发这一冷冻步骤，保持产品的可行性和功能性，对我们来说很重要 – 这不仅仅是出于物流方面的原因。
问：随着Quell的候选产品进入临床，是否面临或将面临与生产相关的挑战？你们如何解决这些挑战？
BS：该领域的主要考虑因素和挑战包括需要有足够的产能，以及有受过培训和有能力的人员来进行生产、QC放行检测和相关的质量工作。为了将我们的第一个产品推向临床，我们必须尽早锁定生产空间。因此，我们已经确保了一个有足够的产能、以进行1/2期临床试验的洁净室。然而，根据我们公司的战略，我已经在考虑扩展我们的产能。目前，我们正在确保额外的生产空间，使我们能够交付我们的管线产品，而且对于潜在的关键临床试验，我们希望使用内部产能来实现交付。
对我来说，制定一个综合的公司战略非常重要，它将早期研究与工艺开发和生产相结合，一直到临床和计划中的临床试验。同样重要的是，要确保所有需要较长时间的活动 (例如，建立生产空间、对员工进行生产和QC放行技术的培训等)都要尽早考虑和规划。
此外，当涉及到临床试验生产时，我们的目标是避免生产成为瓶颈。我们还努力避免临床试验时间框架的任何延误，这可能会对任何公司造成相当大的成本影响，也意味着我们无法向患者提供我们想要提供的价值。因此，在患者招募和相关后勤方面，我们需与临床同事密切互动和计划，以确保一切从一开始就一致，这一点非常重要。
最后，整个行业在大多数适应症中一直在应对的一般挑战是自体产品和工艺开发的患者物料的可用性。大多数药物开发工作正在使用健康的供体物料，并有充分的理由。但我们也知道，在很多情况下，患者的物料通常与健康的供体物料表现不同。对于我们来说，我们治疗的是那些使用了有较强副作用的强免疫抑制剂的患者。
因此，对我们来说，在早期工艺开发中考虑患者物料是很重要的。在Covid-19的背景下，这是一个相当大的挑战，因为这些高度免疫抑制的患者属于最高风险类别，并一直在自我隔离。为了实现这一目标，我们已经提前计划并与临床合作伙伴密切合作。
问：Quell目前面临的与COVID-19大流行有关的最具影响力的供应链和生产挑战是什么？你们已经采取了哪些措施来应对这些挑战？
BS：在大流行期间，很明显，对用于生产疫苗的原材料的需求将显著增加，其中一些是我们和其它细胞和基因治疗公司在生产过程中所需要使用的。由于交货期过长，以及需求的增加，供应只能缓慢赶上，这在一些地区造成了供应短缺。因此，我们的重点是尽早确保关键供应，以避免任何眼前的短缺，并在计划的临床试验之前做好准备。
问：最近在生产技术中开发的哪些方法正在塑造Quell的生物工艺和分析方法？
BS：最近有很多新技术已经进入市场或即将进入市场，这影响了我们对生物工艺和分析开发方法的思考。
最近出现了一些新的技术解决方案，当谈到封闭和自动化生产工艺时，这些解决方案非常有趣且有用。这些方面将是开发能够成功商业化的产品的关键。例如，Ori Biotech和Aglaris已经开发出了非常有前途的解决方案，从细胞培养到收获的所有关键工艺步骤都是封闭和自动化的。
其它工艺步骤，如细胞分离和终产品制剂，往往不被这些技术所覆盖，需要单独的解决方案。这导致了开放的转移步骤，然后需要定制的解决方案 - 这是一些新技术的限制。不过，还有其它一些公司，如Cellares，已经认识到这些限制，并开发了完全封闭的、自动化的端到端工艺解决方案，从而提供了一个几乎完全自动化的环境。这是一个令人兴奋的新发展，我们正在密切关注。
大多数技术平台都是围绕着更加集中化的生产模式构建的。然而，也有一些新兴公司采取了相反的做法，开始考虑“医院内处理”，即患者的血液采集和进一步处理在同一天进行。因此，该产品是在“现场生产”，并在同一时间和同一环节回输。我相信这是一个非常有趣的范式转变，我想对其进行进一步的研究需要对监管和质量合规框架进行新的思考。我也很想了解更多有关商品相关成本模式的信息 - 当然，这是任何在自体治疗领域展开工作的公司的关键要素。
问：您能谈谈工具是如何简化和/或加速细胞治疗生物工艺和分析开发的吗？
BS：当谈到加速开发时，我们不能忘记它所带来的可比性挑战，特别是在已经开发了基本工艺的情况下。这是我们早就考虑过的问题，也是我们正在解决的问题。其它公司也需要在早期阶段牢记这一点。关键是要确保任何工艺变更不会导致非常不同的产品，这可能需要额外的临床测试，从而增加成本，延长时间。
关于加速细胞治疗生物工艺的开发，在与实验设计(DoE)相关的自动化领域有非常有趣的解决方案。
从分析的角度来看，我对最近的一些进展印象深刻，尤其是在PAT(过程分析技术) 领域 - 例如，在线探针的可用性越来越高，以及其它一些技术，这些技术将使我们更好地了解我们的生物过程。就其本质而言，这些生物过程是相当多变的，需要密切监测，以提高我们对它们的了解，同时也在于提高我们控制它们的能力，从而增加工艺的稳健性和可重复性。这是另一个影响我们对下一步和未来平台技术发展的思考的领域。
当谈到任何新技术的评估、选择和实施时，保持一个全面的战略视角是很重要的。虽然这些技术很有趣，但我们最终想要的是我们的过程是可重复的，并提供安全有效的产品、正确的质量以及合理的商品成本。当然，后者能够(或应该能够)创造出一种支付者愿意且能够承受的定价结构。我认为我们在这一领域所做的任何事情都需要在这一背景下进行衡量和观察，但这往往是在开发过程中未及早进行检查的内容。
问：您对未来细胞治疗产品(如Quell的产品)的商业化生产和供应模式有何看法 - 从早期开始准备阶段可以采取哪些措施？
BS：就自体治疗产品而言，我认为区域化生产和供应的模式将继续发挥重要作用，起始物料和药品的低温保存将使灵活工艺和物流模式以及方法变得更加精简。
我的愿景是有一个高度自动化的工作流，可以以低成本的方式，实现可再现、高质量药品的生产。交付能力是关键，但提高更广泛适应症的患者的可获得性也是关键。
重要的是要有一个机制，以一种有针对性的方式尽早测试相关的新技术，并确保它们的利益最大化。正如我前面提到的，从一开始就有一个可比性策略对于避免在工艺开发中遇到死胡同也很重要。
自体治疗产品本身就有很高的商品成本。这将给一些适应症的患者的可获得性带来挑战，从而对更广泛的市场构成挑战。例如，为了与生物药竞争，就需要有一个变革性的步骤。异体治疗产品可以推动这种范式转变。我相信，对于任何开发细胞疗法的公司来说，从战略上考虑并提前计划开发异体治疗技术方法是很重要的，这将最终消除对患者物料的依赖性，并允许实现更灵活、更低成本的生产和供应模式。这是未来的目标。显然，有很多技术和科学上的挑战，但我相信，随着对这一领域的投资和科学关注，它将在未来几年得到解决。
问：最后，在未来的12-24个月里，你们的主要目标和首要任务是什么？
BS：Quell即将开始其领先产品的首次临床试验。它还将继续扩大其管线，从一个单一的临床前产品到多个项目的临床前和临床开发。
我目前的重点将是在我们的首次临床试验中，生产并向患者提供我们的产品 - 这是至关重要的。我们的长期战略是支持组织的雄心壮志和开发管线，并生产临床和商业产品，其最终将用于患者。这项工作的关键方面是扩大和建设我们的产能，并进一步发展我们的生产工艺平台，包括新技术的评估和实施。我们还将在未来的几个月和几年里继续招聘，将有大量的机会让关键人才加入Quell Therapeutics，继续前进。
原文：B.Schmidt, Critical success factors for tomorrow’s cellular immunotherapies. Cell & Gene Therapy Insights 2021; 7(11), 1551–1557.
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