细胞和基因治疗3.0 的成功策略
本文节选自Vineti首席商务官Joe Depinto等人发表的文章“Success strategies for cell and gene therapy 3.0”，由于水平有限，详细内容，请参考原文。
先进疗法处于医学科学创新的最前沿。从细胞和基因治疗(CGT)到个性化肿瘤疫苗，这些个性化疗法代表了治疗的新时代，为肿瘤、中枢神经系统疾病、心脏疾病和感染性疾病等一系列严重疾病的患者带来了希望。
先进治疗领域的增长是多方面的。目前有超过5000种独特的治疗产品正在开发中(图1)，超过2600个临床试验正在全球进行。其中许多代表了“CGT3.0”的新浪潮，建立在树突状细胞和CAR-T细胞突破的基础上，这些突破在过去十年中获得了监管部门的批准。这些新疗法既建立在早期科学技术的基础上，也改进了早期的科学技术，如自体CAR-T细胞疗法，并寻求新的科学方法来利用细胞的力量来对抗疾病(图2)。研究人员正在探索多种细胞类型，包括树突状细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、诱导多能性体细胞(iPSC)、干细胞、自然杀伤细胞(NK)、红细胞等等。
图1. 独特的先进治疗产品数量正在迅速增长。先进治疗领域的增长是多方面的，包括技术类型不断发展、新的细胞类型不断探索、以及基因治疗领域的不断扩大。
图2.
另外两种正在不断发展的疗法是基因替代和基因编辑疗法以及个性化肿瘤疫苗。基因疗法可以改变或替换患者现有的基因，使基因正常工作。个性化肿瘤疫苗通常以人体细胞或组织开始，可以简单地使用细胞分析来确定对患者最好的疫苗配方，或者在疫苗中包含惰性细胞。人工智能(AI)等创新正在通过细化和改进治疗药物的工作方式，使药物发现成为可能，并帮助复杂的先进治疗临床试验更加顺利地进行，从而推进研发工作。例如，机器学习正被用于组装和编目抗原组合，其可用于编程T细胞，以特定的组合精确地靶向肿瘤细胞，避免对正常细胞的脱靶影响。人工智能的另一个可能解决基因治疗主要问题的成功是设计腺相关病毒(AAV)衣壳的能力，可以逃避免疫系统。
与第一波细胞和基因疗法一样，“CGT 3.0”也带来了超越基础科学的创新。新的治疗类型是令人兴奋的，并为提高治疗选择带来了希望，但它们在工作流、起始材料、可追溯性等方面带来了一层新的类型和操作复杂性(图3)。在所有的治疗类型中，很多工作正在努力解决早期细胞和基因治疗面临的三个主要挑战 -固有的可变性和自体治疗规模放大的挑战，可有效对抗实体瘤的复杂科学和工作流，以及化学、制造和控制(CMC)问题，其中包括放行检测。行业正处于为治疗更大患者群体所需的规模和工业化做准备的关键时刻，通过结合创新和已证明成功的策略，有机会解决“CGT3.0”面临的挑战。
图3.
核心挑战
在探索“CGT 3.0”所面临的一些具体挑战之前，有必要回顾一下先进治疗领域中存在的一贯操作障碍，无论是已建立的疗法还是新疗法，这些障碍往往会被低估(图4)。开发道路上的每一个选择都会产生财务和时间上的影响，在考虑可用选择时必须仔细权衡。每一项决定都必须考虑到监管要求，在这个新兴领域，监管要求仍在不断演变。
图4. 所有先进疗法都面临四个关键风险。确保患者安全性和有效的产品是任何现金疗法都必须克服的四个关键风险。
作为基线，任何药品都必须是安全有效的 -并且达到其终点 - 才能在开发生命周期中取得进展。在理想的情况下，该进展将在满足关键利益相关者实现价值拐点的关键里程碑的同时进行。这给公司和供应链利益相关者带来了巨大的压力，他们需要迅速行动并做出艰难的决定，通常要在对速度的需求和建立坚实的、可放大的基础之间达到平衡。此外，很难预测对任何特定疗法的市场需求，尤其是早期。然而，仍然有必要提前建立足够的产能 –但不要过剩 - 和供应链基础设施，以满足患者的需求和监管要求(图5)。
图5.
总的来说，在拥有完整的患者/捐赠者、产品和工艺知识 (这些知识只能通过经验和数据分析获得) 之前，了解特定疗法的供应链规模将是非常具有挑战性的。收集且有效地分析关于先进疗法患者/捐赠者和工艺的大量数据也具有独特的挑战。数据常常分散在不同的纸质和电子系统中，没有标准化，而且并非所有利益相关方在透明度和数据共享方面都有相同的政策。然而，收集和分析患者/捐赠者以及操作数据对于开发关于患者/捐赠者、产品和工艺的重要知识至关重要(图6、图7和图8)。这些知识是理解产能管理需求、最终产品放行标准以及成功的监管文件递交和检查的基础，特别是与CMC要求和可追溯性相关的方面。与监管机构的持续对话可以提供指导，并可以减少获得批准的一些不确定性，但在提交申请之前或之后仍存在一个风险，即监管反馈可能推迟时间线。仅在2020年，就有14种产品因CMC问题而全部或部分延期。
图6.
图7. 利用患者/捐赠者数据，提高患者、产品和工艺知识。在端到端的供应链(与坚实的身份链联系在一起)中获取的数据，使我们能够分析CMC的各个方面，并获得关键见解，这些方面可用于改善患者和产品流程，以及监管申请。
图8. 数据 – 特别是患者/捐赠者数据 – 驱动着先进疗法流程。数据对于先进治疗价值链的所有方面都是关键，但它往往分散在不同的系统中且难以访问。关于患者/捐赠者、产品和工艺知识的重要见解会被错过或延迟。
产品在开发生命周期的不同阶段面临不同的挑战。在临床试验阶段，患者招募和登记是常见的挑战。这不仅影响公司达到里程碑的能力，而且也使产能计划和供应链需求难以规划。随着产品进入开发周期并接近批准，商业运营和报销策略将成为中心，但这一阶段的规划应尽早开始。在获得医疗保健提供者和患者的采纳以及确保分发和报销方面存在许多挑战。公司应该退后一步，评估进入患者和医疗服务提供者价值链的障碍 - 比如收益验证、报销、与更广泛的生态系统合作伙伴相关的问题，等等(图9)。例如，行业专家指出，建立基本的付款人关系、获得所需的许可证、建立政府报告流程以及与供应商签订销售和分销合同可能需要15个月以上的时间。
图9. CGT价值链是复杂的和数据驱动的。成功的产品商业化需要一个广泛的、以患者为中心的价值链，它必须有效地运作，让患者能够接受改变他们生活的治疗。
“CGT 3.0”挑战
尽管存在着已有的和新的挑战，但新疗法类型将为患者提供的重要价值不可低估。两种有显著发展势头的新型治疗方式是异体 (基于捐赠者) 疗法和治疗实体瘤的靶向疗法。正在开发的独特新产品中有40%以上是异体细胞和基因疗法，近20%是个性化肿瘤疫苗。每一个都可能解决现有的关键挑战，但也带来了新的复杂性。
异体治疗：操作挑战
基于捐赠者细胞的异体疗法引起了人们的极大兴趣，因为它有潜力开发出“现成的”或“一对多”的疗法，在这种疗法中，一个捐赠者的细胞可以用来产生多剂治疗药物，以治疗数百名甚至数千名患者。这有可能减少目前自体治疗所面临的复杂性和挑战。自体治疗在生产针对一个患者的一个批次药物时，可能非常复杂，对时间非常敏感，且需要昂贵的工艺。关键的原材料(患者自身的细胞或组织)本身具有可变性，原材料的质量和处理往往会进一步受到患者自身健康问题的挑战。现成的异体疗法有可能解决这些起始材料的问题，但同时也有其独特的挑战 (图10)。
图10. 异体治疗产品引入了新的复杂性。异体治疗产品可能最终可减少自体治疗产品的1:1特性，但它们为患者和捐赠者相关的追溯和协调带来了新的复杂性和挑战。
在异体治疗工艺中引入捐赠者增加了围绕可追溯性、数据和工作协调的复杂性，并增加了与鉴别和登记捐赠者相关的新维度。任何先进治疗产品的起始细胞物料也必须以符合当前良好生产规范(cGMP)的方式收集，这是一个高度监管的过程，目前并非所有细胞采集点都支持。
对于先进疗法，患者安全性的一个至关重要的方面 – 以及监管要求 – 是严格记录和维护身份链(COI)和监管链(COC)，从而避免产品混淆，这对于患者是非常危险甚至致命的 (图11、图12、图13、图14和图15)。有效的COI/COC需要在端到端的产品过程中捕获大量数据，通常来自100多个接触点和无数必须无缝协调的事件(图16)。在异体治疗中，另一个人 – 捐赠者，以及他们的数据和产品旅程 -必须以同等水平的准确性，与患者的COI和COC进行匹配、跟踪和协调。捐赠者和患者的可追溯性有时被称为“向前看，向后看”，并呈现出其自身的一套复杂性。准确且可行地向前看至关重要，向后看是建立和维持长期后续需要。如果患者或捐赠者在治疗后出现了严重的健康问题，即使是多年之后，也需要调查和了解潜在的原因。
图11.
图12.
图13.
图14.
图15. 先进治疗中的身份链（COI）和监管链（COC）。患者安全性依赖于这些关键链的仔细追踪和管理。
图16. 数据是先进治疗身份链（COI）和监管链（COC）的关键。在先进治疗中，保护患者安全性至关重要，也非常复杂。患者和产品旅程中的每一个点都有必需采集并与正确的COI及COC相联系的数据。
此外，并不是所有的异体治疗都是在真正的“一对多”模式下进行的。许多操作要求在患者和供者之间有一定程度的匹配，通常至少是部分匹配 (一个供者与一个或多个患者) 或直接匹配 (一个供者与一个特定的患者)。一些异体产品是按订单生产的，就像自体疗法一样。这种可变性给利益相关者带来了复杂的可追溯性情况。
实体瘤治疗：操作挑战
在液体肿瘤成功的基础上，先进治疗领域正在寻求治疗宫颈癌、脑癌、前列腺癌、非小细胞肺癌等实体瘤的新一代治疗方法，以及其它影响大量患者的恶性肿瘤。实体瘤具有极其恶劣的、难以捉摸的微环境，而且通常被证明对免疫疗法具有耐受性。要跨越这一障碍，需要采用新的操作方法，而这些方法在规模上都面临重大挑战。许多潜在的治疗方法依赖于肿瘤组织样本作为基本的原材料或组分，但组织采集非常困难。
用于CGT和个性化肿瘤疫苗的肿瘤采集看似简单，但往往高度可变且难以管理(图17)。例如，外科医生使用的采集方法会有很大的不同，而且很难正确地提取组织并确保足够大的样本 - 这是生产有效产品的关键因素。收获后，这些物料非常“娇弱”，需要特殊的处理、储存和供应来保存组织，并使其能够用于进一步的工艺过程。
图17. 个性化肿瘤疫苗增加了新的复杂性以及更多的数据。个性化肿瘤疫苗在很大程度上依赖于在传统非GMP环境下进行的采集，这增加了新的复杂性，而患者批次的正确制剂基于关键的、密集的数据分析。
此外，治疗肿瘤患者的医疗保健提供者和系统往往不作为细胞治疗生产的一个组成部分。医院和外科医生通常不按照cGMP标准操作收集用于药品的细胞，需要进行从提取到运输的肿瘤处理的正规cGMP培训。在与治疗供应链的其它部分协调安排手术时，必须考虑到外科医生的轮班时间表，他们进行手术的多个地点，以及其它高度可变的因素。当这种复杂性与患者的健康状况以及先进治疗的供应链引入的变量结合起来时，很明显存在进行进一步改进的机会，从而实现规模化。
原文：J.DePinto, R.Gaeto,Success strategies for cell and gene therapy 3.0. Cell & Gene Therapy Insights 2021; 7(12), 1621–1637.
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