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更好的脂质将为下一代 mRNA 疫苗提供动力

开朗的豌豆射手 生物工艺与技术 2022-12-21



 

新的递送系统旨在提高疫苗效力并减少副作用

 

正如任何营养师都会告诉你的那样,有些脂肪是有益的 – 目前世界上使用最广泛的两种COVID-19 疫苗中的小脂肪球肯定是这样。这些微小的脂肪气泡被称为脂质纳米颗粒(LNP),包裹着编码病毒蛋白的信使 RNA (mRNA),帮助将其运送到细胞中并保护其免受破坏性酶的侵害。该技术是 Moderna 和 Pfizer-BioNTech 合作的COVID-19 疫苗成功的关键。尽管这些脂肪是有益的,但仍有很大的改进空间。

 

当纳米颗粒在全身扩散时,它们是不良副作用的主要来源,会引发许多人在接种疫苗后经历的疼痛和炎症。一旦进入细胞,它们在“卸载货物”方面做得很差,而这是蛋白质制造机器将mRNA 序列转化为免疫启动信号的必要步骤。而且由于它们在特定温度条件下往往会分崩离析,因此必须在低温下储存,从而限制了它们的全球使用。

 

“这显然是一个成功的系统,”温哥华不列颠哥伦比亚大学(UBC) 的生物化学家 Pieter Cullis 说,他创造了第一个 LNP,但“我们仍然需要提高LNP 的效率 - 这是肯定的。”

 

大型制药和生物技术初创公司目前正在开发具有更强效力、更少副作用、更高稳定性和更精确组织靶向特性的新一代LNP。大笔资金已经投入:这些改进的纳米颗粒可能会为COVID-19 和其它疾病带来更好的 mRNA 疫苗。它们还可能帮助 mRNA 兑现其作为治疗各种疾病的工具的承诺。“递送方面的创新肯定会改变游戏规则,”与多家mRNA 公司合作的乔治亚理工学院生物医学工程师Philip Santangelo 说。

 

大约 20 年前,Cullis 及其同事开发了第一个LNP,用于将基因沉默药物携带到细胞中。他和其他人后来定制了LNP 的四种脂质成分,以将疾病纠正 mRNA 递送给有缺陷的细胞。“既然它们被用于疫苗的新用途,还有很多优化和开发需要进行,”UBC生物工程师、RNA 疫苗公司 VaxEquity 的联合创始人Anna Blakney 说。当谈到了解细胞如何与纳米颗粒相互作用时,“这是一个大问号,”她补充道。

 

今年早些时候出现了一条线索,当时Genentech的科学家们展示了纳米颗粒如何激活一种特定的炎症通路,即白细胞介素 1 轴,这对产生保护性免疫反应至关重要,但也可能引发副作用。在测试的 LNP 中,一种由 SM-102 制成,这是一种“可电离”脂质,有助于将mRNA 结合并包装到 LNP 中,被证明是这一途径的特别强大的推动者。这可以帮助解释为什么 Moderna 使用 SM-102 的疫苗既高效又容易让人感到“恶心”。

 

Genentech 团队没有评估在Pfizer-BioNtech疫苗中使用的类似脂质。但宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Mohamad-Gabriel Alameh 及其同事测试了一种密切相关的分子,发现它触发了广泛的炎症分子,无论是期望的还是非期望的。与乔治梅森大学的生物工程师Michael Buschmann 等人共同创立了AexeRNA Therapeutics 的Alameh 说,现在的目标是设计可电离的脂质,以激活有利的免疫通路,而不会过度刺激有害的通路。“很简单吗?不,”Alameh说,但应该是可能的。

 

在 3 月去世之前,Buschmann 领导的一个团队在2021 年展示了 LNP 的电荷对疫苗成功的关键作用。负电荷使颗粒不太可能留在注射小鼠的肌肉和淋巴结中,从而引发有益的免疫反应;相反,它往往会广泛传播,增加发烧、发冷和其它不良反应的风险。

 

为了制造出负电荷较少的纳米颗粒,研究人员调整了可电离脂质的化学性质。根据去年以预印本形式发布的数据显示,新的LNP 载体在配制到 COVID-19 的 mRNA 疫苗中时,促使小鼠产生比标准递送系统更多的保护性抗体,并且副作用更少。

 

特拉维夫大学的生物化学家、疫苗递送初创公司NeoVac 的联合创始人 Dan Peer 还开发了具有非典型结构的新型可电离脂质库。在未发表的实验中,它们似乎可以制造出副作用更少的更好mRNA 疫苗,并且还可以延长它们在室温下的保存稳定性。

 

其它改进可能来自于促进 LNP 被细胞摄取,然后增强它们脱离细胞膜囊的能力,即内体,将它们携带在内部。俄勒冈健康与科学大学的生物工程师Gaurav Sahay 说,绝大多数 LNP 被困在这些“容器”中,然后在没有提供疫苗有效载荷的情况下被摧毁或弹出,这意味着“有大量的RNA 没有被使用”。



纳米颗粒的细节:为了提高疫苗效力并限制副作用,研究人员正在改变构成脂质纳米颗粒的四种成分中的每一种。每个颗粒都包含可电离的脂质,它们与mRNA 结合并在体内将其电荷从正电荷转变为中性电荷,以限制颗粒的毒性。其它三种类型的脂肪有助于其结构和稳定性。辅助脂质还有助于颗粒与细胞融合,胆固醇帮助它们从细胞的内体中逸出,聚乙二醇(PEG) 脂质可防止它们聚合以帮助延长它们的作用。

 

可电离脂质的形状会影响 LNP 破坏内体的能力,胆固醇也是 LNP 中的脂肪之一。Sahay 及其同事与 Moderna 的科学家一起在 2020 年报告说,使用不同形式的胆固醇可以提高LNP 从内体捕获的逃逸率。他成立了一家名为Enterx Biosciences 的公司,将他的发现商业化。

 

赛诺菲已开始在人体试验中直接评估其一些定制的LNP。例如,在 2021 年启动的一项研究中,该公司评估了两种 LNP 选项,来提供其正在开发的 mRNA 流感疫苗。赛诺菲mRNA 卓越中心研究和生物标志物负责人Frank DeRosa在 2021 年12 月的一次投资者活动中宣布,根据初步数据,一种脂质制剂被证明在启动抗流感免疫方面效果更好。但同样的LNP在更高的剂量下激发了更频繁的副作用。

 

其它公司,包括 BioNTech 和 Arcturus Therapeutics,已经开始探索消除聚乙二醇的方法,这种化合物有助于稳定 LNP,但也与某些类型的不良疫苗反应有关。与此同时,更多的公司专注于优化脂质,以提供mRNA 来治疗疾病,而不是预防疾病。这需要将编码疾病纠正蛋白的mRNA 递送到需要它们的精确细胞和组织中,而不仅仅是输送到肝脏,目前的LNP 制剂往往会在输注后结束。Cullis 创立的初创公司 NanoVation Therapeutics 的联合创始人兼首席执行官 Dominik Witzigmann 表示,“LNP 的递送将是真正扩大mRNA 覆盖范围的关键”,超越预防性疫苗。

 

对 LNP 技术的高度关注,以及从 COVID-19 疫苗中获得的利润,带来了更多的诉讼。Alnylam 开发了第一个获批的 LNP 药物 - 一种2018 年上市的用于治疗罕见神经退行性疾病的基因沉默药物 - 声称其基础专利涵盖了Moderna 和Pfizer-BioNTech 疫苗的脂质成分。另一家由Cullis 共同创立的加拿大公司 Arbutus BioPharma 正在向 Moderna 寻求赔偿,指控其侵犯了一项专利,该专利涵盖了包含一定比例脂质的 LNP。但伊利诺伊大学法学院的生物技术专利律师 Jacob Sherkow 表示,这些知识产权纠纷不太可能对 LNP 创新产生寒蝉效应。因为“可用的钱太多了。”


本文节选、翻译自以下文章,由于水平有限,详细内容,请参考原文。文章旨在知识分享,如有任何问题,请联系处理。

 

原文:E.Dolgin, Better lipids to power next generation of mRNA vaccines. Science, 2022, 376, 6594.



 

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