中国医药创新促进会 政策研究中心
邮箱：孙潭霖 研究员 suntl@phirda.com
本文从理论和实证两方面分析了专利期补偿中的地域性问题对中美专利到期时间的影响，进而提示实施专利期补偿对药品可及性带来的潜在影响。市场独占时间是影响药品生命周期是否能够取得足够收益的重要因素。药品通过专利获得基本的市场独占时间。专利制度已经在全球主要国家建立。除此之外，更久的市场独占和更具“确定性”的独占时间将进一步提高药品市场收益的可预期性。专利期补偿制度和试验数据保护制度能够实现上述目的。发展中国家的相关制度一般是通过双边或多边协议引入，考虑到本国产业现状、药品可及性和制度公平性，何时实施、是否对资格和范围加以限制等都是专利期补偿制度和试验数据保护制度立法时的重要考量。地域性问题是药品专利期补偿和数据保护制度在发展中国家立法实施时关注的重点之一。新药通常首先是在欧美日等国家率先上市，已经得到了补偿或保护（专利期补偿或数据保护，以下统称“补偿”）。当其在发展中国家上市时是否应该给予补偿？虽然企业可以通过自主完善专利布局使药品获得理论上无限长的独占期，或在一国享有比另一国更长的独占期，但从立法角度考虑，是否会出现在一国上市越晚，获得补偿越长的现象从而不利于药品可及？从制度本身来看，新药研发需要消耗成本和时间，以产生满足各地区药品监督管理部门对安全有效证据的要求。若为提交满足我国药品监督管理部门所需要的证据开展了临床试验，“占用”了已在我国申请的专利的实施时间，应予补偿；而其产生的试验数据具备财产属性，应予以保护。但从产业情况来看，2015年以前，药品在境内外上市时间差中位数长达6年，很多药品长达10年（图 2）。在这一情况下，我国早前设置的“行政保护”制度曾经区分进口和国产，进而有针对性地对境外或境内生产主体加以保护或限制。同时，这一情况将使得药品获得补偿的“窗口”很窄。以地舒单抗为例，其在美国2010年6月获得批准，经过专利期补偿后其专利将在2021年9月到期；其在我国2019年5月上市，专利将在2022年6月到期。一方面，若企业在境内外使用效力较强的专利进行专利期补偿申请，则无专利期补偿时我国专利到期即已经比境外晚；另一方面，若给予数据保护期则很可能超过专利期、也同样会有境内外保护期差异较大的问题。此外，当时一致性评价尚未实施，生物类似药研发尚不成熟，原研药享有除专利带来的独占外还享有技术壁垒带来的独占。以生物药为例，我国2015年以前上市的生物药在市场独占长达15年才迎来首个生物类似药上市（图 3）。2015年以后，药品在境内外上市时间差中位数降低至3年（图 2），已经有多款进口1类药获批，罗氏的珂罗利单抗甚至早于全球其他国家向我国提出上市申请。同时，我国已经进入全球创新梯队前列，创新药获批数量日益增长（图 1）。随着我国融入全球产业链条，境内外合作频繁，企业自身亦开展以全球注册为目的的研发。随着一致性评价的开展和生物类似药研发指导原则的建立实施，2015年以后上市的生物药理论上7.5年后即迎来生物类似药的上市申请（图 3）。因此，一方面，在资格层面直接区分境内外主体不再合时宜，立法设置保护期的“窗口”变宽；另一方面，如何进一步评估地域性带来的影响，并综合产业现状设置保护期？本篇将以生物药为例，对地域性问题对专利期补偿制度的影响进行分析。图 2. FDA上市药品在我国上市的时间差
图 3. 生物类似药上市距离原研药在我国上市的时间注
注：当前具有生物类似药研发管线的药品，预估报上市时间为临床试验开展5年后《专利法实施细则修改建议(征求意见稿)》所确定的我国专利期补偿的计算公式为：药品获批时间-专利申请时间-5，其中补偿期≤5，总专利有效剩余期≤14首先，本文认为，地域性问题在公式本身已有所考量。第一个5是因商业策略等非临床试验原因带来的损耗，其中可包括地域性原因。第二个5是药品相对其他技术领域因进行严格的审批带来真正实施专利（商业化）的时间差。其次，如图 4所示，若在境内外选择同一专利进行补偿，在公式的限制下，药品不会出现在一国上市越晚，专利有效剩余期越长的现象。然而，在相同条件下，用我国公式计算的专利期补偿时间大于美国。中美专利期补偿公式基于完全不同的逻辑，本文通过假设和推导将二者放在两个相同维度下进行比较（公式推导见文末）。做出的假设是：1）药品在中美选择同一个专利进行补偿；2）中美药品审评时间同为1年；3）药品在中美相同时间上市。图 5可表示药品专利在中美获得的补偿期之差。纵轴为药品在美国临床试验开始日期减去专利申请日期，横轴为药品在美国申报上市日期减去临床试验开始日期。在很大范围内，药品用中国公式计算将获得多于美国公式的补偿，也即专利补偿后专利将晚于美国专利到期。当考虑中美上市时间差约为3年时，经过补偿，药品在中国专利到期将更加晚于美国专利（图 6）。以上均基于假设和理论推导，以下以实际情况进行分析和验证。FDA CDER 2015年及之后批准的生物药品中有23个药品在我国已经上市，其中14个药品在专利信息登记平台登记了专利。假设药品均能获得专利期补偿，且选择登记的首个专利申请补偿。10个药品登记的首个专利与该药品在美国申请专利期补偿的专利申请时间差不超过1年因此视为同一专利，经计算得到，在两国进行专利期补偿后，中国专利将比美国晚到期2年（图 6蓝色方框区域）。几乎所有药品会落在红色矩形区域内。另有2个药品登记的首个专利比该药品在美国申请专利期补偿的专利晚申请1年以上（因此专利到期必晚于美国），2个药品在美国没有获得专利期补偿的记录。以布罗索尤单抗为例，经过补偿后中国专利将比美国晚到期302天（图 6绿色方框区域）。图 5. 药品在中美同时上市经过专利补偿后到期时间差
图6. 药品在中美上市时间差为3年时经过专利补偿后到期时间差
表 1. 布罗索尤单抗中美专利期补偿时间
美国信息来自USPTO和Federal Register另外，实施专利期补偿对于同一药品而言会带来最多5年的专利延长，需重视可及性。如图 4蓝色箭头所示，当上市申请到专利申请年为11年时，不补偿专利有效剩余9年，但补偿后剩余14年，这5年对药品可及性和产业的影响是需要充分评估（同理，橙色箭头指的是加拿大的情况，但最多仅会延长2年）。再如上文中若补偿布罗索尤单抗将推迟生物类似药上市5年。本文以生物药的专利期补偿为例，从公式本身、中美公式差异、中美药品上市时间差等角度探讨了地域性问题对中美专利到期时间的影响，进而提示实施专利期补偿对药品可及性带来的潜在影响。虽然药品越晚在中国上市，补偿后专利有效剩余期将不会变长，但中美公式本身的差异将带来补偿时间的差异，中美上市时间差的存在将进一步扩大这一差异，使得药品中国专利更晚到期；也需要进一步考虑补偿对药品可及性带来的影响。短期内为协调这些影响，可在补偿后统一减2年（综合中美公式差异和中美上市时间差的影响）。未来可优化专利期补偿公式，区分真正“为提交满足我国药品监督管理部门所需要的证据开展临床试验”的时间和商业化决策时间。下篇将分析数据保护制度，并结合专利期补偿制度形成政策建议。（感谢杨穆瑶对本文做出的贡献）
附录：中美专利期补偿制度公式推导
S美=美国算法专利期限补偿时间
S中=中国算法专利期限补偿时间
R美=美国算法专利有效剩余时间
R中=中国算法专利有效剩余时间
A=专利申请时间点
B=专利授权时间点
C=临床试验批准时间点（IND）
D=新药上市申请时间点（NDA）
E=上市批准时间点
令审评时间=1年，即E-D=1年
【文章中的情景】
若B≥C，即专利授权晚于临床试验开始时间点：
S美=1+1/2*（D-B），S美≤5，R美≤14
但对相同药品到中国进程来说，D-A显然有增加。考虑药品在中美上市滞后目前约为3年，
因此在中国公式的基础上+3.
S中=1+3+（D-B）+（B-C）+（C-A）-5=1+（D-B）+（B-A）-5，S中≤5，R中≤14
S美-S中=2 -1/2*（D-B）-（B-A）
对D-B与B-A分别取0-11年进行模拟计算
其中，D-B为专利授权到上市申请的时间，B-A为专利授权时间
于是中美算法即可在D-B和B-A这两个变量下进行直接比较
【另一种情景】
若B<C，即专利授权早于临床试验开始时间点：
S美=1+1/2*（D-C），S美≤5，R美≤14
但对相同药品到中国进程来说，D-A显然有增加。考虑药品在中美上市滞后目前约为3年，因此在中国公式的基础上+3.
S中=1+3+（D-C）+（C-B）+（B-A）-5=1+3+（D-C）+（C-A）-5，S中≤5，R中≤14
S美-S中=2 -1/2*（D-C）-（C-A）
对D-C与C-A分别取0-11年进行模拟
其中，D-C为临床试验进行时间，C-A为专利申请到IND的时间。
于是中美算法即可在D-C和C-A这两个变量下进行直接比较
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