中国医药创新促进会·政策研究中心
本文由张帆·编辑与整理，感谢会员企业积极反馈！
ICH是在全球具有广泛影响力的人用药品注册技术协调机构。全球监管完善的主流国家和地区如美国、欧盟、日本，均为ICH成员国。我国国家药监部门也于2017年6月加入ICH，2018年6月，国家药品监督管理局正式成为全球第8个ICH监管机构成员，实现从全球规则的执行者向制定者的角色转变。2021年6月，中国国家药监局连任ICH管委会成员，再次显示了国际社会对我国药品监管工作和药审改革成效的认可，是我国药品监管国际化进程中的又一里程碑事件[1]。近日，中国医药创新促进会（以下简称“中国药促会”）对会员企业进行了深入调研，旨在从医药研发生产一线，了解加入ICH五年来对中国医药创新和产业发展的影响及未来工作的建议，获得绿叶制药、恒瑞医药、齐鲁制药、百济神州、北海康成、华领医药、康弘药业、泰格医药、微芯生物、信达生物、亚盛医药共11家会员企业的积极反馈和支持，现将调研结果整理如下：五年来，中国药品创新和药品监管不断取得突破性成就，截至2022年10月底，中国已充分实施了ICH全部指导原则比例达87.3%[2]，用高效率的“中国速度”向国际化冲刺，为中国同步研发创造了关键条件。加入ICH，中国能够参与全球药物同步研发和同步注册，使中国患者可以及时获得全球药物创新的最新成果，也帮助中国本土企业通过全球研发的方式推进创新。主要体现在以下几个方面：（一）推动新药研发数据和注册标准的国际互认，为推进中国企业的国际化步伐提供了良好的技术支撑通过实施ICH指导方针，ICH的指导原则为企业提供了国际经验，加强了科学驱动和风险管理，也为中国企业在药品研发和药品注册申请国际化道路上带来了很多的机遇，实现药品注册技术要求的协调、一致。首先，从事毒理研究的GLP机构数量显著提高。一大批机构同步获得中美欧的相关认证，这些头部机构的海外客户稳步增长的同时，一方面促进了国内新药研发的质量和通量，另一方面也促进了国际间的药物研发技术交流和合作，开拓了国内药物研发的生态空间。其次，推动了中国制药机构中美欧日申报研究的非临床协同。随着ICH的不断深化实施，中国非临床开发阶段项目产生数据的国际认可度提高。5年多以来，同步申请、中国境内研究机构授权给跨国公司的交易越来越多：国内项目license-out 2019年9项，2020年24项，2021年41项，2022年上半年26项，对外授权的对象包括罗氏、诺华、默克、礼来这样的跨国企业巨头，一大批创新大小分子也借助国际化开发和合作，在欧美进入2-3期临床。最后，对进行全球药物研发、开展国际注册的制药企业而言，中国医药企业加深了对药品注册国际技术要求的了解。企业能够按照趋同的技术要求和申报资料格式向多个国家或地区的管理机构申请注册，减少了研究工作，大大节约了研发和注册成本，提高国际注册成功率。（二）加速国外创新药进入中国市场，优化本土创新临床研发近年来，国外创新药进入国内市场的步伐也在加快，较好地满足了临床急需用药的需求，中国患者可以更快速地享受到全球制药领域进步的成果。同时，国外创新药加速进入国内市场的形势也促使国内企业开展有竞争力的创新项目，客观促进了国内创新药物研发水平的升级。这一形势的变化使得简单的me-too研发策略不再具有竞争力，客观上要求国内企业要基于未满足的临床需求研发具有国际竞争力的项目，促进了国内创新研发体系的升级和研究能力的提升。（三）监管能力和水平的提高带动整个行业研究质量的提升为避免ICH指导原则在中国“水土不服”，药审中心建立了ICH办公室，积极推动ICH指导原则翻译转化、征求意见、落地实施、培训辅导等工作，对工业界及时、正确地掌握理解相关指导原则要求发挥了重要作用。目前，ICH已发布指南共计63个，我国已实施59个，实施率超过93%，与国际高度接轨，监管审评的专业度、质量和通量都迅速提高。监管能力和水平的提高也带动着整个行业的研究质量的提升。产业界和监管部门通过多种沟通渠道及时迅速对复杂问题进行研究和沟通，监管的观点通过技术指南、专业会议、专业文章、专题交流，沟通交流等多渠道多种方式给产业界指导或引导，产业界持续提升自身研究质量来符合监管的要求，以此形成良性循环，促进共同发展。（四）从参与者向引领者身份的转变，提升中国参与早期国际规则制定的主动权输入是输出的基础。ICH中国实践的重点在于参与制定新指导原则，从“遵循指南”到“制定指南”。中国药监部门、医药产业和研究机构进一步融入国际最高规则体系，并亲身参与到国际标准的制定中，使得在ICH指南制定、研讨早期，国内业界就有机会深入参加和了解，这有助于工业界针对性地提前做好项目策划，技术储备和衔接，为推动中国创新药质量跨越式发展奠定了基础。2021年，国家药品监督管理局基于行动计划“细胞和基因治疗产品技术评价与监管体系研究”项目研究成果向ICH提交了关于基因治疗产品和干细胞产品研发国际协调的战略建议书，并快速推出了系列的指南，有力地引导和促进了前沿技术在新药研发中的规范高质量应用和拓展。2022年1到11月份，国家药品监督管理局持续致力于参与早期指南制定，共征求了4份处于第3阶段ICH指南草案的意见，在国际舞台上发出更响亮的中国声音，增强了中国的话语权。（五）本土医药行业协会积极参与，推动ICH相关工作进展2016年，中国药促会正式加入IFPMA，成为IFPMA中唯一代表中国本土医药行业的成员。作为ICH常设观察员及ICH秘书处所在地，IFPMA可向ICH各专家工作组（Expert Working Group，EWG）直接推荐专家，参与相关指导原则的制、修订及落地转化实施工作。因此，中国药促会有机会遴选推荐中国在药品早期研发、临床研究、注册、上市后监管及生产等领域经验丰富、有多年实践经历及国际视野的专家参与其中。截至2022年10月，中国药促会共向IFPMA 23个ICH专家工作组推荐了45位专家（包括14名组长，9名候补组长），占IFPMA全球专家总人数的53%。中国药促会向CDE 32个ICH专家工作组推荐了283名专家；并积极组织会员单位积极参与到59个指导原则的修订、翻译及转化实施工作中，还组织产业界专家参与了20多次ICH相关培训和研讨会，以及参与eCTD试运行等工作。同时，依托自身会员单位及专委会资源，组建专家库、建立常态化联络机制，并通过信息共享、平台联动和组织ICH产业交流会等，为中国药促会能够及时、准确的推荐最合适、最优秀的专家奠定了坚实基础。我们欣喜于落实转化ICH指南给制药行业带来提升的同时，也看到在具体实施的过程中，遇到的一些挑战。现提出以下问题和建议，以供交流与探讨：（一）融入中国产品特性，形成中国自己的技术指导原则和指南的体系。在推进实施ICH指导原则过程中，不可避免地出现ICH指导原则与国内现有指导原则存在差异的问题。因此，建议明确各指导原则的适用原则或者以共性问题形式发布。如在非临床方面，对参考ICH的要求开展的研究，如果ICH没有规定再使用其他的指导原则应予认可；在质量方面，目前国内执行的与ICH不一致的地方建议可以考虑按照ICH执行，例如：国内目前对于原料药执行有效期，ICH执行的是复验期；国内不接受稳定性数据外推，但ICH Q1中明确了稳定性数据外推等。（二）持续深化改革创新，加速ICH指导原则在中国的落地实施要推动ICH指导原则在中国充分落地，必须抱有持续改进的精神，重点推动几个方面的转化落地工作。一是，部分原则的转化仍需加速。如针对Q系列，需进一步推进转化实施的情况，包括：ICH Q4、Q7、Q11、Q12等。二是，在出台具体的指导原则时，部分要求仍需进一步细化明确。如针对E系列，由于药物开发的差异性大、研究成本较高，仍需进一步优化ICH E1暴露量的要求，明确ICH E14启动时间等。三是，建议试点探索前期阶段指导原则草案。我国目前落地实施的ICH指南，均为第5阶段的指南，较为成熟的指南。但随着药品改革的持续深化，探索前期阶段指导原则草案，如eCTD申报资料网关提交、生物分析方法验证及样品分析等，将更加有助于促进ICH指导原则与中国药品监管的有机结合，寻求平衡和一致。（三）推动更加灵活的沟通交流机制，大力开展行业培训CDE已经在ICH指导原则的培训和沟通交流方面做了许多建设性且卓有成效的工作，使得药政监管可以及时听取企业心声，推进了绝大多数的ICH指导原则在国内的落地。仅2022年，CDE就召开了7次ICH指南培训，涵盖了连续制造、药物警戒、eCTD、杂质、生物等效性豁免、质量管理、药物安全性、药品生命周期管理等方面。但是行业发展水平不一，部分企业对ICH指南的学习和领会能力有限，如：针对ICH E9 (R1)，除了在有限的场景下的伴发事件有较为公认的处理策略外，对于更多的场景业界仍然处于理解、摸索当中，理解和应用还存在困难。因此，建议邀请ICH相关专家及监管完善的国家或地区的药品监管专业人员，进一步加强对企业实施ICH指导原则的培训力度，尤其是基于案例的培训，全面深化与国际监管机构和工业界的交流合作，提升我国制药行业整体发展水平。目前CDE平台中存在着过期的指导原则并未标注作废，在此情况下，申请人可能错误地参考作废的指导原则进行研究，出现研究资料不满足审评要求的情况。建议全面梳理，将与已执行ICH指导原则不一致性的法规文件及指导原则进行作废。中国药品注册的技术要求和上市后监测的要求与国际接轨之路已经全面打开，中国加入ICH给中国患者带来了希望，也给中国的制药产业带来了巨大的机遇和挑战。在此背景下，中国药促会愿与监管机构、科研机构、临床机构、医药产业等共同努力，充分发挥我们的力量，把挑战转化为机遇，更好地服务于人民和产业。参考文献：
[1]中国药闻. 国家药监局连任ICH管委会成员 我国药品监管加速国际化进程. https://mp.weixin.qq.com/s/KChUfR9eZTjXNohiphXpnA.
[2]中国药闻.关于政协第十三届全国委员会第五次会议第1180号（医疗卫生类044号）提案答复的函. https://mp.weixin.qq.com/s/aa25AZAgzvZWRqiSb6wLvQ.
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