【凯泰行研】纳米晶注射剂行业研究

医药荐客 2022-01-04

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凯泰资本行业研究报告

——纳米晶注射剂行业研究

作者：生命科学与大健康投资团队

【前言】

随着21世纪人们生活节奏的加速，中枢神经系统（CNS）疾病的发病率逐年上升，成为危害人类身心健康的一大难题。通过剂型创新的角度，解决CNS领域适应症面临的便捷性、依从性甚至药效问题，可以作为行业未满足临床需求的解决方案之一。本文旨在聚焦纳米晶注射剂，讨论这一药物剂型的特点和优劣，以及相应的CNS领域应用特点。行业研究的最终目的，在于为凯泰资本的投资业务赋能，帮助我们做出更好的投资决策。同时我们也希望通过分享我们的浅见，与行业同仁多多交流，以期形成共识，共同发现和成就业内的出色企业。

凯泰资本在医药产业/生物技术的研究能力来自凯泰资本医药团队及顾问。凯泰资本医药组由全球知名大学/科研机构的生物学、药学、化学等专业的博士、硕士组成。同时，凯泰资本聘请资深药物发现、药物开发科学家任顾问。

投资建议

纳米晶注射剂领域存在较大的市场机遇，适合早期投资介入：一方面领域内各个药物销售数据良好，而仿制药未能进入，竞争温和；另一方面相关专利很难完全保护化合物到期的新剂型药物的市场独占，从而导致企业存在准入机会。
从行业角度而言，考虑到CNS领域依从性的需求以及新药研发相对缓慢，聚焦在CNS领域进行剂型改良以提高药物依从性甚至治疗效果，是行业最佳商业模式。这也要求企业在立项思路上，针对上述需求，充分利用好纳米晶长效缓释的剂型优势。
从产业角度来讲，GMP等级的纳米晶注射剂产线为稀缺性要素，企业必须以此为关键配置好资源。此外，企业在立项当中应该对专利和申报路径等因素予以充分考量，并构建相关的团队能力。

行业研究

一、纳米晶注射剂行业分析

1. 特殊注射剂简介

纳米晶注射剂为特殊注射剂的一种。特殊注射剂包括注射乳剂、脂质体、微球和纳米晶，其中：

a.注射乳剂

静脉注射乳剂在制剂学上属于亚微乳的范畴，其平均粒径多在100-500nm之间，是一种热力学不稳定体系。脂肪乳最早由瑞典教授Wretlind于1962年发明，后于1975年经FDA批准正式上市，发展至今日主要药物包括前列地尔、丙泊酚、氟比洛芬酯等。由于该剂型技术难度不高，且研发较早，因此市场上产品多为老品种，没有专利保护，销售额因此受限。此外，近年来也并没有新的重磅品种出现。

b.脂质体

脂质体（Liposomes）是由脂质双分子层结构构成的，其分子具有两亲性的结构，亲水端和疏水端各聚集在一起，从而能够形成封闭的、内外都是水相的囊泡。脂质体直径一般在25~1000 nm左右，药物的包裹位置根据其性质确定。通常水溶性药物被包裹在脂质体的内的水隔室，脂溶性药物则镶嵌在脂质双分子层中。此外还有多囊脂质体，其改变了普通脂质体的同心结构，而是由多个隔室紧密堆积而成。因为独特的释药机制，脂质体不但是一种良好的增溶手段，脂质体还具有潜在的缓释或靶向特性，广受研发人员的青睐。

c.微球

微球（microsphere）是一种由可降解高分子包裹药物分子构成，粒径在1~300 μm之间的注射剂型。聚乳酸-羟基乙酸的共聚物（PLGA），可在生物体内降解为羟基乙酸和乳酸，从而具有极佳的安全性，是当今应用最广的注射微球骨架材料。通过采用合适的制备工艺和处方，载药微球可在几周或几个月时间内以一定的速率释放药物，从而减少给药次数，增加患者依从性。对于蛋白和多肽药物而言，微球也是相当理想的载药系统。

特殊注射剂，尤其是脂质体、微球和纳米晶都具有一般剂型难以达到的释药特性，往往能够达到出色的增溶、长效效果。再加上其药物制备过程复杂，技术难度大、参数众多，导致一方面上市产品不多，另一方面上市的药物又往往能够取得高昂的销售额。

2. 纳米晶注射剂简介

（1）纳米晶药物

严格细分来说，纳米晶注射剂属于特殊注射剂与纳米晶药物的交集。其中，“纳米晶体”通常是指亚微米或纳米级别范围内具有晶体特性的药物物质颗粒。与其他复杂剂型（复杂片剂，脂质体、微球等注射剂）不同，纳米晶药物通常是直接由药物活性成分（API）组成，仅加入少量稳定剂以稳定晶体状态。因此，其药物释放特性完全由粒径和药物本身的理化性质决定。

根据著名药剂学Noyes-Whitney方程dC/dt=kDA(Cs-Ct)，药物的溶解速度与其表面积成正比。因此，将药物粒径降低至纳米尺寸，能够大幅度提高药物的溶解度和溶解速率，从而使得尤其是BCS Class 2分类（高渗透性，低溶解度）的难溶、生物利用度低的药物获得成药性的大幅提升。

（2）纳米晶药物的制备

纳米晶药物的制备方法可以分为两种思路，一为自上而下（top-down）思路，即将大颗粒的晶体通过研磨、高压均质等方式分散成为小颗粒，最终获得纳米等级的粒径。另一种思路则从下至上（bottom-up），即将处于分散系中的API通过冷却、结晶等方法形成晶体颗粒。下表列出了纳米晶的主要制备方法[1],[2]。

a、介质研磨法

介质研磨法是一种自上而下的纳米晶制备思路，也是迄今为止最为常用的纳米晶制剂技术[3]。其基本原理也很简单，就是在体系中装填介质悬浮状态的微粉化粗原料药，使用电动搅拌器或通过整个研磨罐的运动，让装填的原料药与研磨介质充分接触，碰撞摩擦，从而研磨成纳米颗粒。上述过程通常使用氧化锆作为球磨介质，此外Alkermes（Elan）等企业还有使用高分子聚合物，如交联聚苯乙烯的工艺[4]。

Alkermes（Elan）的PolyMill工艺示意图[5]

（3）纳米晶注射剂简介

纳米晶药物适应的给药途径相对较广，几乎可以适用于任何给药形式[6]，包括口服、注射、吸入甚至透皮等。除口服纳米晶药物外，比重最高的是纳米晶注射剂。

至今FDA批准的纳米晶注射剂仅有以下6款[7]。用于精分治疗的纳米晶药物通常释药周期在1-3月之间，主打长效缓释。而用于疼痛/高热等症状治疗的纳米晶药物则释放周期较短，剂型着眼于其增溶效果。

虽然仅有6款药物上市，但药物销售数据都较为理想，单药销售多超过一亿美元，并且呈逐年上涨趋势，整体纳米晶注射剂销售规模已经接近50亿美元。

注：1）来源为各药企年报；2）2018、2019年礼来并未公布Zyprexa各剂型销售，但公布了品种总销售额分别为4.2亿美元、4.7亿美元；3）Abilify Maintena销售额为大冢和灵北两家销售之和。

3. 纳米晶注射剂的适用范围

纳米晶注射剂的核心优势在于通过比表面积增大增加表观溶解度以解决BSC Class II分类药物的成药性并获得缓释的效果，但这样的分类仍不够具体并对药物研发缺乏指导意义。Butler[8]等人在传统的BSC系统上将溶解度（定义为体内环境pH下的最低溶解度）进一步拆分为溶解速率（dissolution）和溶解度（solubility）两个细分维度，继而推出了DCS（Developability Classification System）分类系统。

纳米晶适用于上述DCS分类系统的IIa类药物，即低溶解度（溶解速度限制性）高渗透度药物。在此基础上，Moschwitzer曾通过各个维度比较了包含纳米晶药物在内的多种固体药物剂型改良技术的适用性³。

4.纳米晶注射剂与药品生命周期管理

“药品生命周期”（drug life cycle）是指药品从获批上市销售到最后利润微薄寻求退市的整个过程。众所周知，新药研发具有投入高、周期长、风险大等特点，因此药品开发者都会通过专利等手段建立自身产品壁垒，从而要求市场独占性和相应的高回报。然而一旦专利到期，药物丧失专利保护，就会有大量同样规格的仿制药进入，从而使原研产品失去市场地位，产品生命周期步入尾声。尤其是1984年美国Hatch-Waxman出台之后，更是明确了仿制药行业的游戏规则，让原研-专利到期-仿制的流程成为业内惯常操作。

为了应对上述状况的出现，最大化获取产品利益，各大企业纷纷绞尽脑汁，采取措施规避“专利悬崖”的到来，剂型改良则是其中最常用的手段。由于仿制药按照原研等效的思路，通过ANDA上市，其产品竞争力与原研药别无二致。原研企业如果能够做出比第一代产品更有竞争力的“升级版”，就可以与众多仿制产品区分开，守住市场地位。这样一来，产品的生命周期就会通过二代产品的专利保护相应地延长。

最著名的例子当属强生的利培酮。该产品于1993年FDA获批，用以治疗治疗精神分裂症和双相情感障碍。由于药品疗效显著，再加上患者基数大并且需要长期服用，导致该药品的销售数据非常出色，于2007年达到巅峰的34亿美元。然而次年6月份，产品的仿制药获批上市，使得原研产品的市场地位遭受严峻挑战。对此强生公司早有谋划，其早在产品刚上市时便计划好了其剂型升级的路线。该产品从1996年开始至2015年历经6次升级，按照常规制剂-速效口服液-口腔崩解片-长效微球-前药口服缓释-前药长效-前药超长效的路径，将利培酮的给药周期从一天两次大大延长到三个月一次。最新一代的产品Invega Trinza极大地提高了用药便捷性和患者依从性，也在众多仿制药面前确立了牢不可破的竞争优势。

图：利培酮的升级路线[9]

正是靠着这6次产品升级，强生的利培酮管线销售额仅仅在2008年专利到期后短暂下跌，然后便随着1月长效产品Invega Sustenna的问世强势反弹。2019年强生的两款长效利培酮缓释注射剂Invege Sustenna/Trinza合计取得了33.3亿美元的销售收入，与专利到期前的巅峰所差无几，而且还有持续上涨的趋势。

5.纳米晶注射剂在CNS领域的应用

从已获批药物的适应症上来看，纳米晶注射剂多适用于CNS领域例如精分等适应症，这是由纳米晶注射剂的剂型特点和CNS领域的药物特点共同决定的。

a、CNS领域长效制剂带来效果提升

这里主要介绍2017年的一篇关于三种不同剂型帕利哌酮的疗效分析[10]。该临床试验采取三组对照的方式，先给患者分别使用三种帕利哌酮剂型，给药稳定后给入安慰剂，跟踪患者的复发情况。具体试验流程和入排标准见下图。

最终的试验统计结果表明，同样是帕利哌酮，长效缓释剂型由于依从性更高、给药更稳定，导致患者的复发时间和复发率得到了大幅的改善。因此，纳米晶注射长效剂型在CNS领域比口服更有疗效竞争优势，这也解释了为何Invega Sustenna/Trinza, Abilify Maintena等产品能够在众多仿制药的竞争中脱颖而出，获得出色的销售业绩。

b、CNS领域新药竞争力不足

CNS领域纳米晶注射剂主要针对老的分子实体进行改良，因此其竞争对手还包括该领域的新分子实体。众所周知，相对于其他疾病领域，CNS的生物学研究基础仍然薄弱，多数疾病治病机理尚不清晰，这给了以靶点为核心的新分子实体理性设计带来巨大的障碍。因此，相对于其他疾病，CNS领域新药开发缓慢，上市新药则竞争力有限。下图整理了近年来三个类别精神分裂药物的销售情况，可以看出行业对老药长效剂型格外认可，销售数据最佳，甚至超过新分子。而经典老药则由于专利过期加上剂型劣势，销售额垫底。

基于上述a、b两节的介绍，我们认为纳米晶注射剂企业开发针对CNS领域的长效剂型，满足患者的依从性诉求继而获得临床优效，是行业的最佳商业模式。

6.纳米晶注射剂行业竞争格局

国内纳米晶注射剂竞争较为温和，原研厂家占有先发地位，预计短期内会维持市场独占。其他竞争企业多是上市大药企，也侧面反映出纳米晶注射剂对前期固定资产投入的高要求。从管线竞争角度来看，国内企业推进较慢，可见行业技术壁垒较高。

7.行业分析总结

二、纳米晶注射剂产业研究

1.纳米晶注射剂的产业链

各国药物审评机构在IND中都会要求企业提供制剂的组成、生产工艺、稳定性和生产控制等信息，目的在于充分证明生产商可以连续生产和提供质量稳定和统一的测试样品[11]。因此，对于纳米晶注射剂的研发企业而言，往往需要结合稳定成熟的GMP标准产线（虽然不一定一开始就具有cGMP认定）去申报IND并最好与未来生产保持一致，否则很可能面临上市前修改工艺的风险。

另一方面，纳米晶注射剂对产线要求非常高。这是由于纳米晶注射剂无法使用高温（热稳定性差）、过滤（本身是悬浮体系）的方式进行灭菌，因此必须通过保证生产过程高标准无菌环境来获得产品无菌。上述两点都导致其GMP标准产线成为行业必要条件之一，是企业需要重点获取的产业要素。

2.纳米晶注射剂的监管和准入

a. 专利壁垒

与新分子实体不同，创新注射剂型虽然也是新药，但制剂专利保护力度与新分子实体的化合物结构专利相比较弱。中美专利法差异下，两国知识产权部门对保护给药方式专利上的态度并不一致，使得部分专利授权呈现中美差异，即便是年销售过亿的重磅管线，在国内也存在各种专利缺失。而即便在剂型专利保护力度更强的美国，企业也往往可以通过其他手段绕开专利。例如大冢的明星产品阿立哌唑长效纳米晶注射剂专利就被Alkermes通过改成前药（月桂酸酯）的方式绕过，后者最终成功上市瓜分了上亿美元的市场份额。

因此，在行业准入方面，从仿制药的角度上看，纳米晶注射剂对企业来说真正的壁垒在于技术难度，而非专利保护。如果按新剂型原研等效的思路做，临床简单（仅需BE），但用法、PK、PD必须与原研丝毫不差；如果直接做全新长效剂型，则临床更为复杂，往往需要从ph 1安全性做起，难度、耗资都更大。

b.申报监管

2019年11月5日， CDE发布了《药品注射剂仿制药（特殊注射剂）质量和疗效一致性评价技术要求（征求意见稿）》。《意见稿中》特别规定了脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂（包括纳米晶）的评价标准，同时规定临床研究采用逐步递进策略，应首先进行人体生物等效性研究，必要时开展进一步研究。

此外，结合此前CDE发布的《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求（征求意见稿）》。二者均体现出，我国监管部门对特殊注射剂领域的重视，也将该领域的仿制药申报纳入轨道。

三、纳米晶注射剂重大管线

纳米晶注射剂领域，虽然获批产品仅有6款，但各个管线销售金额都不低，是个重磅产品频出的领域。较为典型的包括帕利哌酮长效注射剂、阿立哌唑长效注射剂等。

1.帕利哌酮长效注射剂

利培酮-帕利哌酮系列是药物史上最经典的制剂升级案例，本文第一章第4节已有介绍，在此不重复。2019年全球帕利哌酮长效制剂（即强生1月和3月管线）销售额为33.3亿美元，并且近三年呈现稳步增长。

国内帕利哌酮长效产品除了纳米晶外还有微球剂型处于研发后期，但考虑到强生的利培酮微球已经被升级为纳米晶注射剂，上述微球管线可能竞争力有限。

2.阿立哌唑长效注射剂

阿立哌唑与利培酮/帕利哌酮非常类似，都是治疗精神分裂的药物，原研取得了重磅药物的销售成绩，并且通过纳米晶注射剂的方式进行了生命周期管理，成功地维持住了较高的销售额。阿立哌唑是一种抗精神分裂症药物，对多巴胺能神经系统具有双向调节作用，与D2、D3、5-HT1A和5-HT2A受体有很高的亲和力。阿立哌唑2012-2014年曾连续三年进入全球畅销药前10位行列，巅峰销售额84亿美元，专利悬崖后总销量稳定在15亿美元上下。为了对冲产品的专利悬崖，大冢与灵北合作，2013年成功开发产品的第二代长效注射剂上市，并且单一产品取得了13亿美元的年销售额。

阿立哌唑长效产品国内目前尚未有管线上市，大冢的原研产品2017年进入III期临床，预计应该会很快申报。此外，科伦和丽珠分别布局了纳米晶和微球管线，均处于临床I期。

四、行业研究结论/投资建议

纳米晶注射剂领域存在较大的市场机遇，适合早期投资介入：一方面领域内各个药物销售数据良好，而仿制药未能进入，竞争温和；另一方面相关专利很难完全保护化合物到期的新剂型药物的市场独占，从而导致企业存在准入机会。

从行业角度而言，聚焦在CNS领域提高药物依从性和治疗效果是行业最佳商业模式。从产业角度来讲，GMP等级的纳米晶注射剂产线为稀缺性要素，企业必须以此为关键配置好资源。此外，企业在立项当中应该充分利用好纳米晶注射剂增溶缓释的特点及其带来的竞争优势，并且对专利和申报路径等因素进行充分考量。

参考文献：

药渡整理
1. Mei-Ling Chen，Mathew John，Sa L. Lee，and Katherine M. Tyner. Development Considerations for Nanocrystal Drug Products. The AAPS Journal，Vol. 19，No. 3，May2017 (# 2017) DOI: 10.1208/s12248-017-0064-x
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